飲食干預治愈皰疹樣皮炎一例

張 婧 陳美靈 蔡 霖 蔣樟英 陳夢學

1福州市中醫院皮膚科,福建福州,350001;2福州市中醫院病理科,福建福州,350001

皰疹樣皮炎(dermatitis herpetiformis,DH)是一種罕見的慢性復發性自身免疫性大皰病。典型皮損表現為對稱性分布的多形性損害和真皮乳頭IgA顆粒狀沉積。患者常伴發谷膠敏感性腸病,以往的病因及發病機制表明本病是乳糜瀉(celiac disease,CD)的皮膚表現。患者常因嚴重的瘙癢和搔抓,導致皰壁破裂,留有糜爛面、結痂和炎癥后色素沉著或色素減退。部分DH患者可合并非霍奇金淋巴瘤、Ⅰ型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病、結締組織病等。我科診治1例DH合并甲狀腺功能亢進癥、II型糖尿病患者,現報道如下。

臨床資料患者,女,57歲。以“反復四肢、臀部紅斑、水皰伴腹瀉5年,加重1周”就診。5年前無明顯誘因出現雙側前臂伸側、膝關節、小腿伸側、臀部多發紅斑,紅斑基礎上密集米粒大小紅色丘疹及丘皰疹,水皰壁厚,皰液澄清,伴輕微瘙癢及疼痛,就診當地醫院,考慮“濕疹?”,給予外用激素乳膏治療及口服藥物(具體不詳),無明顯改善。期間出現心悸、盜汗、四肢無力不適,就診當地醫院,查“雙側甲狀腺彩超及FT3、FT4、TSH、甲狀腺自身抗體”等(未見單),考慮“甲狀腺功能亢進癥”,予口服“甲巰咪唑”治療后,上述癥狀明顯緩解,監測甲狀腺功能情況下逐漸減量治療。期間皮疹可自行破潰、結痂、愈合,愈合后遺留淡褐色色素沉著斑片及混合白色色素減退斑片。愈合后約3～5天,可在此前相同部位,再次出現紅斑基礎上多發密集紅色丘疹、丘皰疹伴輕微瘙癢及疼痛不適,未診治,經20余日又可自行結痂、愈合。如此反復,癥狀同前。1周前,無明顯誘因再次出現雙側臀部紅斑,紅斑基礎上密集紅色丘疹、丘皰疹,水皰液澄清,皰壁厚,部分自行破潰形成糜爛、結痂,左側臀部皮疹部分呈環形排列,逐漸累及雙側膝關節、小腿伸側,無明顯瘙癢,輕微疼痛,口腔、生殖器粘膜無受累。自發病以來,食欲尚可,小便正常,大便約每日2～3次,不成形,質地較稀,無腹痛、腹脹,無便血、反酸等不適,睡眠尚可,無體重下降。查體:神志清楚,雙側甲狀腺及全身淺表淋巴結未觸及明顯腫大。舌紅,苔稍黃,脈弦滑。皮膚科查體:雙側臀部不規則紅斑基礎上多發米粒大小水皰,皰壁厚,皰液澄清,部分融合,尼氏征陰性(圖1a),部分水皰已破潰、糜爛、結痂,散在色素沉著斑片及色素減退斑片。局灶皮疹呈環狀排列(圖1b)。雙側手肘伸側、雙側膝關節紅斑,部分脫屑、色素沉著(圖1c),右側膝關節及小腿伸側紅斑、水皰,部分破潰結痂(圖1d)。指/趾、甲、口腔黏膜、生殖器黏膜未見皮疹。

1a:雙側臀部對稱性紅斑、水皰,部分破潰、結痂,色素沉著及色素減退;1b:右側臀部紅斑、水皰呈環狀排列(黑色箭頭所指),中央色素沉著;1c:雙側手肘伸側散在點狀紅斑、脫屑,色素沉著;1d:右側膝關節及小腿伸側散在紅斑基礎上多發水皰,部分破潰、結痂

既往史:“II型糖尿病”病史數年,平素口服降糖藥物治療,血糖控制尚可。發現“甲狀腺功能亢進”5年余,規律口服“甲巰咪唑”治療,定期復查甲狀腺功能情況,目前維持“甲巰咪唑 10 mg每日1次”治療,無心悸、乏力等不適。否認藥物過敏史、外傷史、手術史,家中無類似患者。輔助檢查:肝腎功能、血常規未見明顯異常,甲狀腺功能:FT3:4.89 pmol/L(正常值:2.63～5.7 pmol/L),FT4:12.90 pmol/L(正常值:9.01～19.05 pmol/L),TSH:0.013↓UIU/mL(正常值:0.35～4.94 UIU/mL)。

取臀部水皰部位皮膚送檢組織病理檢測提示:顯微鏡下見網籃狀角質層,局灶角化過度伴角化不全,角質層內漿痂形成伴中性粒細胞浸潤(圖2a),顆粒層及棘細胞層未見明顯增厚,表皮內散在壞死角質形成細胞,基底膜帶局灶液化壞死,真皮乳頭水腫、壞死伴表皮下膿皰形成(圖2b),皰液內大量中性粒細胞及核塵(圖2c),真皮淺層血管周圍少量淋巴細胞浸潤(圖2d)。

2a:局灶角化過度伴角化不全,角質層內漿痂形成伴中性粒細胞浸潤(HE,×50);2b:表皮內散在壞死角質形成細胞(黑色箭頭所指),表皮下膿皰形成(HE,×200);2c:皰液內大量中性粒細胞(藍色箭頭所指,HE,×200);2d:真皮淺層血管周圍少量淋巴細胞浸潤(HE,×200)

皮損邊緣組織直接免疫熒光(DIF)示:表真皮交界處及真皮乳頭層IgA(圖3a)、C3(圖3b)顆粒狀沉積、IgG(-)、IgM(-)。

3a:表真皮交界處及真皮乳頭IgA顯著顆粒狀沉積;3b:表真皮交界處及真皮乳頭C3顆粒狀沉積

最終診斷:1.皰疹樣皮炎;2.甲狀腺功能亢進癥;3.II型糖尿病。

治療:告知患者需調整飲食結構,避免食用以小麥、大麥、黑麥為成分加工后的食品,如各類面食:饅頭、面包、面條等,各種面食糕點:蛋糕、發糕、三明治、面餅等麩質食品。

隨訪:患者3個月后復診時皮疹已完全消退,遺留少許色素沉著斑片(圖4)。目前甲狀腺功能及血糖控制穩定,嚴格控制避免麩質飲食后皮疹未再復發。

4a:臀部活檢處瘢痕,其余皆為色素沉著斑片;4b:雙側手肘伸側不規則色素沉著;4c:雙側膝關節及小腿伸側無新發皮疹,遺留散在色素沉著

討論DH是一種以慢性復發性病程、瘙癢多形性皮損以及典型的組織病理學和免疫病理學為表現的自身免疫性、炎癥性皮膚病[1]。最新研究認為DH是乳糜瀉的特殊皮膚表現[2]。這兩種疾病都可在麩質過敏的個體中發生,且具有相同的人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)單倍型(DQ2和DQ8)。二者避免麩質飲食后均可得到改善。DH是一種罕見病,多發生于高加索人群,在非洲和亞洲人群中則極為罕見。2020年,孫勇虎等通過回顧性分析發現符合DH診斷標準的中國人群共55例[3]。本病好發于30～40歲,男女發病比例為1.5∶1至2∶1。DH通常表現為對稱性的多形性皮損,包括紅斑、丘疹或水皰,累及膝蓋、肘部、肩部、臀部、骶部等最容易受到機械力的區域。在皮損發展之前,常有不同強度的瘙癢及灼熱感。除此之外,一些不典型的表現已被報道,包括手足紫癜樣損害、白細胞碎裂性血管炎樣表現、掌跖角化等[4]。與CD一樣,DH已被發現與幾種自身免疫性疾病有關,包括I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病、結締組織疾病等相關[5]。

DH皮損的組織病理學表現與所取皮損類型相關,且并非本病特異性表現,如水皰樣皮損常表現為表皮下皰,伴有中性粒細胞在真皮乳頭聚集,有時可伴有嗜酸性粒細胞浸潤。上述病理表現與大皰性類天皰瘡及線狀IgA大皰性皮病等自身免疫性皰病難以鑒別。DH診斷的金標準是病灶周圍未受累皮膚的DIF,診斷的敏感性和特異性接近100%[4]。DIF典型表現為真皮乳頭IgA顆粒狀沉積和/或基底膜帶IgA顆粒狀沉積,與此同時,也包括其他類型的免疫沉積模式,如真皮上部血管周圍的IgA沉積,以及真皮乳頭和/或基底膜帶的IgM或C3顆粒狀沉積[1,4]。

DH發病機制復雜,至今尚未完全明確,有研究認為其發病關鍵依賴于“腸-皮膚軸”的復雜炎癥網絡。在遺傳易感的個體中,加工谷蛋白時可產生針對組織轉谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase,tTG)的免疫應答,導致空腸上部的可逆性絨毛萎縮,小腸黏膜的隱窩增生等改變,從而發生CD。然而,并非所有DH患者均發生CD,即存在不是由谷物引起的DH亞群,Haffenden等發現碘化鉀引起的DH以及Kovaleski等報道的手術引起的腸道炎癥而發生DH。近年來,Srdy等[6]發現表皮谷氨酰胺轉氨酶(epidermal transglutaminase,eTG)是DH主要的自身抗原,生理性地表達于表皮棘細胞層,參與表皮終末分化。CD和DH患者產生針對eTG的自身免疫反應的機制仍然不清楚,有假說提出可能與表位擴散有關[7]。因此,血清抗eTG抗體是診斷DH的潛在性標志物,然而,其僅在約30%～50%的CD患者中發現[8],且其對DH和CD的最適用參考值和檢測試劑盒尚待進一步明確。

終身無麩質飲食是DH患者的基礎治療,尤其是合并CD時,可使皮損消退,改善腸病癥狀。另外,避免食用含有碘、溴的食物。盡管缺乏隨機對照試驗,氨苯砜一直被認為是DH患者的一線治療方法。然而,在一些患者中可發生溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥,甚至發生重藥物不良反應—氨苯砜綜合征。不僅如此,對于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥的患者,氨苯砜治療是禁忌癥。除口服氨苯砜外,也有報道使用外用5%氨苯砜凝膠治療[1]。也可使用磺胺類藥物,如柳氮磺吡啶、磺胺吡啶等代替氨苯砜,但可能導致溶血性貧血和胃腸功能紊亂。既往病例報道顯示,除外用強效糖皮質激素外,口服環孢素、硫唑嘌呤、秋水仙堿、四環素、煙酰胺、嗎替麥考酚酯可控制DH患者的急性皮疹[4]。除上述“傳統”藥物外,生物制劑可能成為DH治療的新方法。其中,利妥昔單抗已被證明對常規免疫抑制劑耐藥的難治性患者有效[9]。Kahn等最近發表在《Dermatology Online Journal》雜志上的病例報告介紹了Janus激酶抑制劑—托法替尼成功治療難治性DH[10]。然而,Boutrid等[11]提出在開始任何JAK抑制治療之前,有必要檢查這些患者中是否有任何相關的難治性乳糜瀉,甚至是隱匿性腸道疾病相關T細胞淋巴瘤,因為在使用托法替尼治療的患者的相關臨床研究中已經報導了存在發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的風險。

本患者為中老年女性,慢性反復發作對稱性密集丘皰疹伴長期腹瀉病史,組織病理及DIF表現均符合DH診斷標準,且合并甲狀腺疾患、糖尿病。本患者因擔心藥物不良反應,拒絕氨苯砜、傳統免疫抑制劑及外用強效糖皮質激素等治療。給予單純嚴格無麩質飲食治療。經3個月隨訪,皮疹已完全消退,無復發。本案例報道表明,單一嚴格無麩質飲食療法可減少傳統免疫抑制劑的不良反應,并能夠長期維持疾病穩定且不復發,為本病的長期診療提供新的參考模式。