白細胞介素10和過氧化氫酶對急性缺血性卒中病人卒中后抑郁的預測價值

李清金,張 澤,江 華,洪春永

(廈門大學附屬東南醫院,第909醫院 1.神經內科,2.重癥醫學科,福建 廈門 363000)

卒中后抑郁癥(post-stroke depression,PSD)是一種卒中神經精神后遺癥,是病人功能和治療結果的重要指標[1]。PSD會干擾卒中的恢復,并與卒中的嚴重程度、認知障礙和死亡率增加有關[2]。因此,PSD的早期診斷和干預有利于卒中病人的功能恢復。然而,對臨床人群中PSD病因機制的研究是有限的。情緒障礙的發生和發展與卒中引起的炎癥因子密切相關[3]。研究[4]表明,白細胞介素(IL-10)可以通過降低細胞因子表達和抑制受體激活來限制炎癥。IL-10被描述為一種細胞因子合成抑制因子,可以削弱效應器功能,使多個細胞失活,減少內皮細胞損傷,改善血管功能障礙。因此,IL-10在卒中后的炎癥反應中發揮抗炎作用[5]。臨床研究[6]表明,低IL-10水平與卒中后急性神經系統疾病的發生有關,表明其可能有助于預測PSD。過氧化氫酶(CAT)是一種細胞內抗氧化酶,可將活性氧代謝為毒性較小的分子,并將過氧化氫催化為水和氧氣[7]。研究[8]報道,缺血性卒中病人血清CAT水平明顯低于對照組,并且血清CAT水平降低可能是PSD發病率的獨立預測因素。目前,PSD與IL-10和CAT水平之間的精確關系尚未深入研究,特別是在急性缺血性卒中病人臨床隨訪的PSD發生方面。因此,本研究的主要目的是調查急性缺血性卒中病人入院時IL-10和CAT水平與PSD發生之間的具體關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究是基于醫院的觀察性隊列研究。我們招募了151例于2020年6月至2021年5月在本院神經科病房住院的急性缺血性卒中病人,均符合世界衛生組織(WHO)標準的急性缺血性卒中診斷標準,其中不包括:(1)有任何中樞神經系統疾病史者,例如外傷、腦積水、癡呆、帕金森病、腫瘤和腦出血;(2)有精神或情緒障礙病史(臨床診斷或既往治療);(3)嚴重卒中、失語癥和視覺或聽覺障礙無法進行評估;(4)惡性腫瘤、嚴重急性感染、自身免疫性疾病等其他疾病,或者心力衰竭、肝腎功能不全等嚴重器官功能障礙。在納入之前,從每位病人或其親屬獲得知情同意書。

1.2 數據采集

入院前72 h記錄每例病人的基本信息,包括人口學統計數據(年齡、性別和受教育年限)、血管危險因素(吸煙、飲酒、高血壓、高脂血癥、糖尿病和心臟病)及體質量指數 (BMI) 。根據急性卒中Org10172治療試驗(TOAST)標準,卒中亞型大致分為4種亞型:動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、腔隙型和其他病因類型[9]。

所有病人均在入院后72 h內使用磁共振成像(MRI)掃描進行檢查。收集MRI數據,使用公式A=0.5×a×b×c計算梗死區域的大小(a:最大縱向直徑;b:垂直于a的最大橫向直徑;c:包含梗死的5 mm切片的數量)。

1.3 評估

神經科醫生在入院和出院后24 h內使用美國國立衛生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale,NIHSS)評分評估卒中嚴重程度。輕度卒中定義為NIHSS評分<7。使用Barthel指數(Barthel index,BI)評估卒中的功能結果,該指數獨立反映病人的生活能力。1個月后,使用改良的Rankin量表(modified rankin scale,mRS)對病人進行評估;mRS評分≥3表明恢復異常[10]。

由神經科醫生或精神科醫生使用17項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)在病人被診斷為卒中后1個月內對病人進行抑郁癥評估。根據精神疾病診斷和統計手冊第5版(Diagnostic and statistical manual of mental disorders,5th edition,DSM-V)標準,HAMD評分≥8被確認為PSD[11]。

1.4 血液采集和實驗室測試

入院后第2天早上收集病人的空腹血樣,以3 000 r/min的轉速離心10 min,分離血漿,并在測定前立即將等分試樣-80 ℃儲存。樣品在分析前僅解凍一次。血清IL-10和CAT抗體濃度通過市售的酶聯免疫吸附試驗(上海信帆生物科技有限公司)測量。本研究中使用的所有程序都嚴格按照說明進行。通過酶標儀在450 nm波長處測量光密度值。然后,我們根據標準曲線計算了IL-10和CAT的濃度。所有標準品和樣品均在雙孔中進行測試。IL-10的批間和批內變異系數分別為11%和9%。CAT的批間和批內變異系數分別為11%和9%。其他實驗室參數,如血小板和高敏C反應蛋白(hs-CRP),在醫院的中央生化實驗室使用AU2700全自動生化分析儀(美國Beckman Coulter公司)進行測試。

1.5 統計學方法

采用t檢驗、χ2檢驗、Mann-WhitneyU檢驗、logistic回歸分析和ROC曲線分析。

2 結果

2.1 一般資料及臨床特征情況

151例病人的平均年齡為(62.73±9.89)歲,其中89例(58.9%)為男性。入院時有28例(18.5%)患有嚴重卒中 (NIHSS≥7),NIHSS評分中位數為3 (IQR:2～5)。病人的平均住院時間為9.00 d(IQR:7.00～12.00)。出院時BI評分為85.00 (IQR:75.00～100.00),出院時NIHSS評分為3.00 (IQR:1.00～5.00)。39例病人(27.1%)在1個月內出現不良結果(mRS評分≥3)。腦梗死后1個月開始隨訪,有51例 (33.8%)病人被診斷為PSD。與非PSD病人相比,PSD組入院和出院時NIHSS評分較高,腦梗死體積較大,BI評分較低,mRS評分較高(P<0.05)(見表1),血清CAT、IL-10水平較低(P<0.01)(見表2)。

表1 缺血性卒中后PSD和非PSD病人的基線特征

表2 2組血生化指標比較

2.2 IL-10、CAT水平與PSD患病情況的相關性

通過單變量logistic回歸分析,IL-10和CAT是PSD的保護性預測因子(P<0.05)。在調整了包括一般人口學因素、入院和出院時的NIHSS評分、BI評分、1個月后mRS評分、TOAST亞型在內的潛在混雜因素(在單變量logistic回歸分析中,P<0.05)后,IL-10(OR=0.615,95%CI:0.410～0.923)和CAT(OR=0.757,95%CI:0.652～0.914)仍然是PSD的獨立預測因子(見表3)。

表3 PSD患病情況的多因素logistic分析

2.3 IL-10、CAT水平與HAMD評分的相關性分析

與非PSD病人相比,PSD病人的IL-10水平(1.55 pg/mL,IQR:0.58～3.70 pg/mL vs.3.68 pg/mL,IQR:2.52～5.08 pg/mL;P<0.01)和CAT水平(0.60 U/L,IQR:0.39～1.17 U/L vs.1.43 U/L,IQR:0.65～2.83 U/L;P<0.01)顯著降低(見表1)。此外,在雙變量相關分析中,PSD病人的IL-10水平(r=0.394,P<0.01)和CAT水平(r=0.306,P<0.01)與HAMD評分呈負相關,非PSD病人中未觀察到IL-10水平和CAT水平與HAMD評分存在相關性(見圖1)。

2.4 血清CAT水平和IL-10水平的分類

ROC分析結果發現血清IL-10水平的截止點為2.06 pg/mL,預測PSD的AUC為0.739;同時,CAT水平的截止點為1.07 U/L,預測PSD的AUC為0.630(見圖2)。PSD與CAT水平和IL-10水平之間的雙變量分析顯示,IL-10水平較低(<2.06 pg/mL)的病人比對應組(≥2.06 pg/mL)更容易發生PSD (P<0.01)。同樣,CAT水平較低(<1.07 U/L)的病人比對應組(≥1.07 U/L)更容易發生PSD(P<0.05)(見表4)。

表4 CAT水平和IL-10水平分類與PSD之間關聯的雙變量分析

3 討論

在本研究中,CAT水平和IL-10水平與HAMD評分之間存在顯著相關性。在調整潛在混雜因素后,IL-10、CAT是PSD的獨立預測因子。此外,IL-10、CAT可能在卒中進展中發揮保護作用,因為非PSD病人的血清IL-10、CAT水平顯著增加。因此,急性缺血性卒中病人血清IL-10、CAT水平降低促進PSD發展。

目前,PSD的機制尚未明確。炎癥反應的失調被認為是參與PSD進展的最重要因素之一[12]。IL-10是一種炎性細胞因子,在卒中和腦損傷中起著至關重要的免疫調節作用[4,13]。最近,越來越多的證據表明IL-10在情緒障礙的發病機制中的作用[14-15]。一項基于人群的研究評估了年輕受試者中與情緒障礙相關的細胞因子水平,包括重度抑郁癥 (MDD)和雙相情感障礙 (BD),并證實MDD和BD病人的血清IL-10水平低于健康對照組[14]。本研究顯示IL-10與PSD呈負相關,這與以往研究[16]一致。然而,另一項研究[17]發現抑郁癥病人和健康對照者的血清IL-10 水平沒有顯著差異。此外,本研究發現IL-10水平與PSD病人的HAMD評分之間存在負相關,而與非PSD病人的HAMD評分之間無任何相關性。目前關于抑郁癥病人IL-10水平的波動仍不清楚。一些研究假設前饋回路通過其免疫調節/抗炎作用抑制炎癥過程,這可能是由IL-6驅動的IL-10釋放誘導引起的。因此,在某些階段,會出現涉及IL-10水平升高的炎癥反應;然而,隨著疾病的發展,IL-10水平會下降,這會加重癥狀[14]。

血清CAT在PSD病理生理學中的作用仍然未知。據報道,缺血性卒中會激活炎癥通路,而促炎細胞因子反過來會放大氧化應激反應[18]。最近的研究表明,外源性CAT可能是通過結合或阻斷負責胃炎癥級聯反應的相關信號來調節氧化應激誘導的胃炎的功能分子[19]。大腦以高耗氧量和低抗氧化防御為特征,特別容易受到氧化損傷。氧化性DNA損傷已被確定為與急性中樞神經系統損傷和神經系統疾病相關的神經退行性變的重要因素。特別是,已發現未經檢查的氧化性DNA損傷與一系列信號事件的激活有關,例如 p53和聚(ADP-核糖)聚合酶-1,它們已被證明可促進缺血性卒中后的神經元丟失[20]。在本研究中,PSD病人的血清CAT水平降低。降低的CAT水平可能與PSD病人在急性期過度產生的活性氧有關。我們的結果與最近支持血清CAT水平降低可能是急性抑郁癥指標的證據一致[21]。

總之,本研究表明,在調整潛在混雜因素后,血清IL-10、CAT水平可用作急性缺血性卒中病人PSD的獨立保護性預測因子。IL-10、CAT水平低的病人在卒中后1個月更有可能發生PSD。應監測卒中病人的低IL-10、CAT水平,并采取適當的干預措施。需要進一步的研究來證實這種關聯,這可能為PSD的發展提供新的建議。