高分辨率磁共振參數(shù)聯(lián)合血清MMP9、hs-CRP檢測預測大腦中動脈粥樣硬化性狹窄病人發(fā)生急性卒中的價值

郎 悅,余浩佳,陳星弛,王賽男,張 慧

(大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)重癥科,遼寧 大連 116023)

大腦中動脈粥樣硬化性狹窄是急性腦卒中重要病因,而腦卒中已成為我國死亡人群中重要死因,其高發(fā)病率、致殘率及死亡率,給社會、家庭及個人造成了嚴重的影響,帶來了沉重的經(jīng)濟和心理負擔[1]。因此,尋找一種準確預測病人急性卒中的指標十分必要,以免延誤治療。高分辨率磁共振成像(HRMRI)常用于檢測顱內(nèi)動脈閉塞性疾病,它可以顯示管壁和管腔,而其他影像學檢查手段無法做到,但該檢查對運動偽影格外敏感,需與其他血清學指標聯(lián)合使用[2]。基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase,MMP9)是一類鋅蛋白酶,在腦缺血的過程中可降解基底膜及其緊密連接,進而破壞血腦屏障,造成腦出血和腦水腫的發(fā)生[3]。超敏C反應蛋白(hs-CRP)是出現(xiàn)在病理情況下的血液中的一種蛋白,有研究[4]表明,hs-CRP與血管平滑肌細胞增生、動脈硬化進展、斑塊的穩(wěn)定性均有一定的聯(lián)系。因此,本研究通過檢測大腦中動脈粥樣硬化性狹窄病人血清MMP9、hs-CRP表達水平,并對病人進行HRMRI檢查,探討血清指標聯(lián)合HRMRI參數(shù)對病人發(fā)生急性卒中的預測價值,為臨床預測腦卒中提供依據(jù),以便積極干預、及早治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月至2020年1月本院收治的183例大腦中動脈粥樣硬化性狹窄病人為研究對象,根據(jù)住院期間是否發(fā)生急性卒中將其分為急性卒中組和無急性卒中組,其中急性卒中組89例,男52例,女37例,年齡35～87歲,平均(61.17±9.39)歲;無急性卒中組94例,男56例,女38例,年齡36～86歲,平均(61.68±9.63)歲。納入標準:(1)經(jīng)磁共振血管成像診斷為末梢分支減少或者單側(cè)中動脈主干M1段節(jié)段性狹窄,急性卒中病人符合中國急性缺血性腦卒中診治指南[5]診斷標準;(2)近1個月內(nèi)未應用降脂藥物,進行溶栓或其他血管內(nèi)介入治療者;(3)所有病人HRMRI檢查均在入院當天完成;(4)經(jīng)醫(yī)院臨床倫理委員會批準,病人或家屬自愿參加。排除標準:(1)有腦部外傷或其他神經(jīng)障礙性疾病者;(2)因心血管栓塞、煙霧病、動脈夾層等或其他不明原因引起的腦卒中;(3)MRI檢查序列不完整或圖像質(zhì)量差,影響數(shù)據(jù)分析;(4)有MRI檢查禁忌證者。

1.2 主要試劑及儀器

MMP9 ELISA試劑盒(貨號:ARB11575),購自北京百奧萊博科技有限公司。AQT90 FLEX免疫分析儀,購自上海雷度米特醫(yī)療設備有限公司;OXFORD 臺式高分辨核磁共振掃描儀,購自廣州貝拓科學技術有限公司。

1.3 方法

1.3.1 樣品采集及保存 收集2組研究對象入院第2天空腹靜脈血樣,3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心15 min,收集上層的血清,置于-80 ℃冰箱保存,待測。

1.3.2 一般資料收集 收集并整理病人的一般資料,包括年齡、性別、飲酒史、Essen卒中風險評分(ESRS)。其中ESRS評分包括高血壓、年齡、既往心血管事件史、心肌梗死史、周圍血管疾病、既往缺血性腦卒中史、吸煙史,每項加1分,年齡>75歲為2分,最高分為9分。

1.3.3 血清中MMP9、hs-CRP水平測定 采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測2組受試者血清中MMP9、hs-CRP水平,嚴格按照儀器和試劑盒說明書操作步驟使用進行。

1.3.4 HRMRI評估 所有病人均于入院后采用MRI掃描儀進行掃描,取仰臥位,頭部先進,線圈中心和頭中心位置一致,首先進行磁共振血管成像掃描,掃描范圍包括枕骨大孔水平到扣帶回。掃描完成后進行點頭位及搖頭位的旋轉(zhuǎn),將圖像調(diào)入定位框中動脈段狹窄階段畫面清晰的層面,開始行血管的橫斷面掃描。鄰近參考層面管腔面積=(正常近心端管腔面積+正常遠心端管腔面積)/2;狹窄率=(1-最狹窄層面管腔面積/鄰近參考層面管腔面積)×100%;比較2組中動脈主干M1段狹窄程度。評定斑塊易損性與中動脈狹窄段斑塊內(nèi)出血有關,而斑塊內(nèi)出血表現(xiàn)為HRMRI圖像中斑塊內(nèi)信號強度大于顳肌或眼外肌信號強度的125%;比較2組中動脈易損斑塊。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用t檢驗、χ2檢驗、logistic回歸分析及ROC判別分析。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料的比較

無急性卒中組與急性卒中組病人年齡、性別及飲酒史比例比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);急性卒中組ESRS高于無急性卒中組(P<0.05)(見表1)。

表1 2組病人一般資料的比較

2.2 2組HRMRI參數(shù)及血清MMP9、hs-CRP水平的比較

急性卒中組狹窄程度、易損斑塊及血清MMP9、hs-CRP水平均高于無急性卒中組(P<0.01)(見表2)。

表2 2組HRMRI參數(shù)及血清MMP9、hs-CRP水平比較

2.3 影響大腦中動脈粥樣硬化性狹窄病人急性卒中發(fā)生的logistic回歸因素分析

排除年齡、性別等混雜因素后,將大腦中動脈粥樣硬化性狹窄病人是否發(fā)生急性卒中作為因變量,以易損斑塊、狹窄程度、ESRS、MMP9、hs-CRP為自變量進行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示,狹窄程度、MMP9、hs-CRP是大腦中動脈粥樣硬化性狹窄病人發(fā)生急性卒中的危險因素(P<0.01)(見表3)。

表3 影響大腦中動脈粥樣硬化性狹窄病人急性卒中發(fā)生的logistic回歸因素分析

2.4 狹窄程度及血清MMP9、hs-CRP水平對大腦中動脈粥樣硬化性狹窄病人急性卒中的預測價值

以多因素分析中影響急性卒中發(fā)生的危險因素:狹窄程度及血清MMP9、hs-CRP水平為檢驗變量,以是否發(fā)生急性卒中為狀態(tài)變量繪制ROC曲線,結(jié)果顯示,狹窄程度及血清MMP9、hs-CRP水平預測大腦中動脈粥樣硬化性狹窄病人發(fā)生急性卒中的曲線下面積(AUC)分別為0.886(95%CI:0.833～0.939)、0.857(95%CI:0.800～0.914)、0.634(95%CI:0.552～0.715),截斷值分別為0.505、341.291 μg/L、6.864 mg/L,特異性分別為91.5%、95.7%、59.6%,敏感度分別為78.7%、67.4%、68.5%;三者聯(lián)合預測的AUC為0.923(95%CI:0.881～0.964),特異性為87.2%,敏感度為87.6%(見圖1)。

3 討論

大腦中動脈粥樣硬化性狹窄引起的急性卒中已成為突出的社會公共衛(wèi)生問題[6]。ESRS評分可評估病人腦卒中風險,但其效能較低,忽略了血管本身(狹窄程度、斑塊性質(zhì)等)的重要性,導致評定為低風險的病人仍出現(xiàn)急性卒中事件[7]。因此尋找一種新的、有效的預測指標是當前卒中防控及治療迫切需要的。

HRMRI在顱內(nèi)動脈管壁病變中的應用較多,比磁共振血管成像等傳統(tǒng)的管腔狹窄評估能提供更多信息,進而指導臨床[8]。狹窄程度和斑塊性質(zhì)是血管疾病中的重要因素,本研究結(jié)果顯示,急性卒中病人HRMRI成像參數(shù)中狹窄程度、易損斑塊均高于無急性卒中病人,且狹窄程度是大腦中動脈粥樣硬化性狹窄病人發(fā)生急性卒中的危險因素,與唐小平等[9]研究結(jié)果一致。提示狹窄程度可能與急性卒中的發(fā)生有密切聯(lián)系,病人管腔狹窄可能造成臨床腦組織缺血事件、腦血流灌注儲備能力發(fā)生變化,進而加重疾病的發(fā)展,導致急性卒中的發(fā)生[10]。狹窄程度預測急性卒中發(fā)生的AUC為0.886,相對于其他兩種血清生物學指標,其預測價值更高,臨床應用價值更大。

MMP9是MMP家族中重要的一員,對斑塊纖維帽的降解、斑塊穩(wěn)定性的降低均有促進作用[11]。研究[12]表明,MMP9與腦卒中病人神經(jīng)功能損傷、動脈粥樣硬化的進程均有一定的相關性。本研究結(jié)果中急性卒中病人血清MMP9水平高于無急性卒中病人,且是影響大腦中動脈粥樣硬化性狹窄病人發(fā)生急性卒中的危險因素,與劉改壯[13]研究結(jié)果中MMP9在腦卒中病人血清中的表達趨勢一致。提示血清MMP9的高表達可能與病人發(fā)生急性卒中有密切聯(lián)系,且MMP9可能是通過改變斑塊穩(wěn)定性,從而影響急性卒中的發(fā)生[13]。血清MMP9水平預測急性卒中發(fā)生的截斷值為341.291 μg/L,特異性為95.7%,敏感度為67.4%。提示血清MMP9預測急性卒中發(fā)生的特異性高于狹窄程度及hs-CRP,當其水平大于341.291 μg/L時,可能發(fā)生急性卒中。

hs-CRP可一定程度反映頸動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展變化,其參與疾病進展的機制為:巨噬細胞和粒細胞在炎癥急性期會產(chǎn)生IL-6等炎性因子,IL-6刺激巨噬細胞和肝臟,僅為產(chǎn)生hs-CRP、MMP9等因子,促使血小板聚集,增加糖蛋白表達,促使斑塊由穩(wěn)定向不穩(wěn)定發(fā)展,但普遍研究表明其診斷特異性較低,臨床中需與其它指標聯(lián)合使用[14-15]。本研究結(jié)果顯示,急性卒中病人血清hs-CRP水平高于無急性卒中病人,與韓艷萍等[16]研究中hs-CRP在缺血性腦卒中病人血漿中的表達趨勢基本一致。提示發(fā)生急性卒中病人體內(nèi)炎性水平升高,而hs-CRP作為重要的炎性因子,可能在其中發(fā)揮重要作用。hs-CRP水平預測急性卒中發(fā)生的AUC為0.634,特異性為59.6%,敏感度為68.5%。提示hs-CRP水平對急性卒中發(fā)生的預測價值、特異性、敏感度,相比于狹窄程度及MMP9較低,臨床中不宜單獨使用。

狹窄程度及血清MMP9、hs-CRP三者聯(lián)合預測的特異性為87.2%,敏感度為87.6%。提示三者聯(lián)合后的預測價值及敏感度有較大的提高,臨床中可密切監(jiān)測兩種血清因子水平的變化,同時結(jié)合HRMRI參數(shù)進行輔助判斷,降低因漏診和誤診重要病人而引起的嚴重后果。張萬義等[17]研究顯示,頸動脈內(nèi)膜中層厚度聯(lián)合血清指標預測H型老年高血壓病人發(fā)生腦卒中的特異性和敏感度分別為93.8%和78.6%,本研究結(jié)果與其相似。影像學檢查HRMRI可能會存在規(guī)范性操作的問題,且可能會存在偽影干擾,此外,在規(guī)范性操作的前提下仍會存在操作者依賴性,均會降低HRMRI檢查結(jié)果的準確性。血清指標MMP9、hs-CRP檢測便捷,但其表達水平易受其他非研究疾病的干擾,評價疾病的準確性較低。而本研究將其聯(lián)合使用,優(yōu)勢互補進而彌補了單個指標的不足。本研究結(jié)果顯示,臨床醫(yī)師可通過密切監(jiān)測大腦中動脈粥樣硬化性狹窄病人相關指標的變化,對于狹窄程度>0.505、血清MMP9>341.291 μg/L、血清hs-CRP>6.864 mg/L的高危病人,在給予特殊護理、密切監(jiān)測的同時可調(diào)整治療方案,預防急性卒中的發(fā)生。

綜上所述,HRMRI和血清生化檢測指標MMP9、hs-CRP在預測大腦中動脈粥樣硬化性狹窄病人發(fā)生急性卒中時均有一定價值,且三者聯(lián)合檢測極大的提高了預測急性卒中發(fā)生的準確性。MMP、hs-CRP可能參與了急性卒中的炎性反應過程,同時監(jiān)測其水平可能有助于急性卒中的防控。但其具體相關機制有待豐富樣本數(shù)量進一步深入驗證和探討。