原發性干燥綜合征繼發免疫性血小板減少癥的臨床特點及危險因素分析

王麗麗,黃鴻影,王 信,趙韻琦,陳琳潔

(蚌埠醫科大學第一附屬醫院 風濕免疫科,安徽 蚌埠 233004)

干燥綜合征(Sj?gren′s syndrome,SS)是一種多系統受累的慢性炎癥性自身免疫性疾病,其特點是外分泌腺的淋巴細胞浸潤,最常見的表現是口眼干燥。此外,SS的腺體外損傷也普遍存在,其中血液系統是其受累的系統之一,而血小板減少是較為嚴重的表現[1-2]。對于原發性干燥綜合征(pSS)繼發免疫性血小板減少癥(ITP)的臨床研究,國內外文獻多見小樣本單中心研究以及病例報道[3-4]。本研究旨在了解pSS繼發ITP的發生率、臨床及免疫學特征,以提高臨床醫生對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

收集蚌埠醫科大學第一附屬醫院2016-2020年pSS病人498例,pSS的診斷基于2002年干燥綜合征國際分類(診斷)標準[5]。入選標準:符合pSS的診斷標準;年齡>18歲;病例資料完整。排除標準:(1)合并其他自身免疫病,如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、抗磷脂抗體綜合征等;(2)合并其他血液系統疾病,如白血病、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征、脾功能亢進等;(3)藥物性血小板減少;(4)某些病毒或細菌感染,如人類免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎、巨細胞病毒等;(5)骨髓移植、放化療等。所有繼發性ITP病人均符合2011年美國血液病協會(American Society of Hematology,ASH)指南[6]的診斷標準。

1.2 病例分組

根據2011年ASH發布的免疫性血小板減少癥循證實踐指南[6],將血小板計數(PLT)<100×109/L的病人納入觀察組,其余病人納入對照組。

1.3 數據收集

收集病人的(1)基本信息:性別、發病年齡、病程等。(2)實驗室檢查指標:血常規、尿常規、肝功能、腎功能、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、凝血功能、低蛋白血癥界定為血漿總蛋白質<60 g/L,且白蛋白<30 g/L。(3)系統累及情況:發熱、盜汗及體質量減輕等全身癥狀、淋巴結及腺體累及況、關節炎、間質性肺病(ILD)、腎臟受累情況等。(4)免疫學指標:血清自身抗體譜、免疫球蛋白、補體等。(5)疾病活動評分與系統器官受累嚴重程度評判:所有pSS病人的疾病活動評分標準均按照2010年歐洲抗風濕病聯盟(European League Against Rheumatism,EULAR) 制定的pSS疾病活動評分(EULAR Sj?gren′s Syndrome Disease Activity Index,ESSDAI)[7];亦參照ESSDAI的有關標準評判系統器官受累嚴重程度。

1.4 統計學方法

采用t檢驗、χ2檢驗和多因素logistic回歸分析。

2 結果

2.1 2組一般情況及實驗室檢查結果比較

498例pSS病人中繼發ITP病人89例(17.87%)。2組病人年齡和病程比較差異均無統計學意義(P>0.05),對照組女性構成比(96.5%)較觀察組(86.5%)高(P<0.01)。觀察組血紅蛋白含量、凝血酶原活動度(PT比)和纖維蛋白原(Cfib)水平低于對照組,天冬氨酸氨基轉移酶(AST)異常升高病人比例高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05～P<0.01)。而在白細胞計數、血肌酐及尿素氮、低蛋白血癥、凝血酶原時間(PT)、D-二聚體等指標2組差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 2組病人臨床危險因素單因素分析

2.2 2組病人系統累及情況比較

觀察組病人關節累及程度和間質性肺病嚴重程度低于對照組,ESSDAI評分顯著高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05～P<0.01);而全身癥狀、淋巴結累及、腺體累及以及腎臟受累情況2組差異均無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

2.3 2組病人免疫學指標比較

2組在ESR、CRP、免疫球蛋白、抗SSA抗體、抗SSB抗體及抗著絲點抗體指標方面差異均無統計學意義(P>0.05);但觀察組補體C3和C4水平低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.01)(見表3)。

表3 2組病人免疫學指標比較

2.4 多因素logistic回歸分析

為了預測pSS繼發ITP疾病發生發展的臨床危險因素,我們按照前述方法進行了多因素logistic回歸分析。其中對AST升高、關節受累和間質性肺病進行賦值。無AST升高賦值為“0”,有AST升高賦值為“1”;無關節受累賦值為“0”,輕度受累賦值為“1”,中重度受累賦值為“2”;無間質性肺病賦值為“0”,有間質性肺病賦值為“1”。其余危險因素均以變量的具體數值納入回歸分析。結果顯示:關節受累、間質性肺病、ESSDAI評分、補體C3為pSS繼發ITP病例的獨立危險因素(見表4)。

表4 pSS繼發ITP相關危險因素分析

3 討論

繼發性ITP是排除原發性ITP,一種免疫介導的成人和兒童的獲得性疾病,其特征是血小板破壞增加或血小板生成受損,導致PLT持續性或短暫性減低(PLT<100×109/L)和不同程度的出血風險[8]。自身免疫性疾病、淋巴組織增生性疾病、傳染源、輸血或藥物誘導是其常見繼發因素,共占 ITP 病例的20%[9-10]。據文獻報道,在歐洲5%～7% pSS病人可發生血小板減少[11],本研究共有89例(17.87%)pSS繼發ITP。一項基于中國人群的研究報道,pSS病人繼發ITP的患病率為12.03%[12],提示pSS病人繼發ITP比率較歐洲病人更高。此外,本研究納入的病人均為住院病人,病情相對較重,更易具有多系統受累表現(包括血液系統損害)。總之,我們認為繼發性ITP在pSS病人中很常見,提示這些病人在病情活動期需要密切監測血小板變化。

本研究發現,繼發ITP的pSS病人的關節炎表現較少,多因素回歸分析顯示關節炎的發生是繼發ITP發生發展的保護性因素。作為來自巨核細胞的小型無核細胞,血小板在凝血止血和修復破損的血管等方面的積極作用已經得到了人們的共識。同時,在免疫性疾病的發生發展中,血小板作為連接血栓形成、炎癥和免疫連續體的多功能效應細胞[13-14],在調節先天性和適應性免疫等方面的作用也逐漸被認識到[15-16]。BOILARD等17-18研究發現,在血小板耗盡的小鼠模型中,關節炎的發生明顯減少,并證實了血小板通過膠原蛋白依賴性微粒(MP)產生并放大關節炎中的炎癥。此外,先前也有研究發現一些細胞因子如白細胞介素1(IL-1)等通過血小板介導,促進了體外滑膜細胞及關節間隙促炎介質的表達[19-20]。這些研究都提示了血小板可能是關節炎的發生發展的積極促進者。本研究中,繼發ITP的pSS病人關節炎發生率更低,提示了較低計數的血小板可能一定程度上減少了關節炎的發生和發展。然而,更低的關節炎發生率和PLT減少二者的因果關系尚不能明確,具體的機制也需要進一步深入探討。由于輕度血小板減少一般缺乏特異性癥狀,因此在臨床上對于無關節炎癥的pSS病人,我們需要注意監測其PLT,對于繼發ITP盡早發現,及時干預。

近期一項基于中國人群的大樣本橫斷面研究提示不伴有ITP的pSS病人表現出更高的間質性肺病患病率[21]。我們的研究與上述研究結果相一致。這提示ITP和間質性肺病的發生和發展可能有相互促進作用。國外有研究[22]證實,在其他自身免疫病如系統性硬化癥(SSc)相關間質性肺病(ILD),其主要致病途徑包括巨噬細胞遷移和激活、上調轉化生長因子β(TGF-β)和干擾素(IFN)調節基因的表達。增加的TGF-β信號轉導是導致SSc的血管和肺纖維化特征的重要因素[23]。血小板是體內TGF-β的主要載體,其TGF-β含量是其他細胞的40～100倍[24],且認為其中45%的基礎血漿TGF水平來自血小板[25-26]。此外,血小板數量與外周血中TGF-β濃度呈正相關[27-30],證實血小板作為TGF-β的活性載體發揮著重要作用。因此我們猜想,與對照組相比,繼發ITP病人可能含有低濃度的TGF-β,這可能是觀察組間質性肺病發生率減低的原因之一。然而,國內外文獻尚未明確pSS繼發ITP與間質性肺病之間的因果聯系,二者相關性的潛在機制尚需進一步研究。我們的初步研究結果表明,肺部受累較少的pSS病人更傾向于發生ITP,提示臨床上無其他器官受累的病人,更需要密切發生監測血小板減少癥的發生。

在臨床實踐中,我們發現繼發ITP的pSS病人常處于疾病的活動期,我們的研究結果證實了這一臨床經驗。本研究提示pSS繼發ITP病人表現出更低的補體C3水平和更高的ESSDAI,這一發現也與之前的研究[12]結果相一致。國內文獻[31]報道稱,pSS相關的血小板減少癥病人由于B細胞中Toll樣受體7信號通路(TLR7)上調,導致其下游IL-8和IL-1β表達水平升高,從而引起更強的全身炎癥反應,本研究的結果也證實了這一結論,這表明了體液免疫反應紊亂在pSS病人發生血小板破壞中的促進作用。然而,或許有其他自身抗體可能間接參與導致血小板破壞以及T細胞是如何參與ITP的發生發展,仍有待研究。因此在臨床工作中,需要臨床醫生對pSS病人進行積極的疾病活動度評估,并及時控制病人的病情活動,對于預防ITP的發生有一定的積極意義。

多年來,pSS繼發ITP一直被忽視,我們對此了解的仍然有限。本研究納入的病例數較多,初步探討了pSS繼發ITP病人的發生率、臨床及實驗室指標等特征。但本研究仍存在較多局限性:首先,這是一項單中心的回顧性研究;其次,本研究主要關注病人的臨床特征及實驗室檢查,還需要進一步研究病人的治療和預后的隨訪;第三,我們的研究中納入的病例數主要為住院病人,病人病情可能較重,導致了本研究可能存在選擇偏倚。

總之,繼發ITP在pSS病人中很常見。我們的研究表明,pSS繼發ITP病人表現出更少的間質性肺病和關節炎的發生。補體C3水平的下降及更高的ESSDAI被視為pSS繼發ITP的獨立危險因素。此外,血小板在關節炎和肺纖維化的發展過程中可能發揮著重要的關鍵作用,這需要在未來更多的病例研究中去證實。