吉西他濱聯合順鉑方案治療復發性三陰性乳腺癌的療效觀察

申鵬，劉正義，閆園，于博凡，于洋

河南省人民醫院乳腺外科，鄭州 450000

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體、孕激素受體以及人表皮生長因子受體2 均陰性的特殊類型乳腺癌［1］，其發病率約占乳腺癌的15%～20%。TNBC 患者對靶向藥物不敏感，臨床治療難度大［2］。蒽環、紫杉類藥物是目前臨床治療TNBC 的一線化療方案，多數患者可從中獲益，但仍有部分患者治療后易復發。復發性TNBC 患者可能出現耐藥，且預后較差，因此延長生存時間、提高生存質量是此類患者的主要治療目標［3］。吉西他濱聯合卡培他濱方案是目前臨床較常用的復發性TNBC 化療方案，但整體治療效果并不理想。吉西他濱、順鉑的抗腫瘤機制與紫杉類藥物不同，不會產生交叉耐藥性，對紫杉類藥物耐藥者較為適宜。吉西他濱為一種新型的胞嘧啶核苷衍生物，順鉑為一種重金屬鉑類絡合物，均具有抗腫瘤范圍廣、作用力強等優點［4］，兩藥聯用可產生協同增效的作用。研究發現［5］，吉西他濱聯合順鉑治療耐藥性晚期乳腺癌患者的臨床療效確切，且安全性高。但其應用于復發性TNBC 患者的研究報道較少。基于此，本研究旨在探討吉西他濱聯合順鉑方案在蒽環、紫杉類藥物治療后復發性TNBC 患者中的應用效果，以期為臨床治療復發性TNBC 患者提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月～2021 年1 月期間某院收治的81 例蒽環、紫杉類藥物治療后復發性TNBC 患者作為研究對象，采用隨機、單盲試驗研究方法，依據隨機數字表法分為A 組（n=40）和B 組（n=41）。A 組：年齡39～58 歲，平均年齡（48.26±8.79）歲；病程18～30 個月，平均病程（23.46±5.16）個月；體重指數（body mass index，BMI）20.12～26.11kg/m2，平均BMI（23.16±2.36）kg/m2。B 組：年齡39～60 歲，平均年齡（49.11±9.13）歲；病程17～31 個月，平均病程（24.65±6.12）個月；BMI 19.44～27.13kg/m2，平均BMI（23.15±3.41）kg/m2。兩組患者一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

納入標準：①符合《中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識》（2018 版）［6］中乳腺癌相關診斷標準，且均接受穿刺檢查明確為TNBC 者。②均為首次復發者。③復發后均未進行放化療治療者。④具有可測量及能夠明確診斷的病灶者。⑤預期生存期為3 個月及以上者。

排除標準：①患有認知障礙，不能明確表述自身意愿者。②合并其他重要臟器嚴重病變者。③合并其他惡性腫瘤者。④患者未完成全部治療，中途退出者。

1.2 治療方法

A 組患者給予注射用鹽酸吉西他濱［浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20093418，規格1.0g（按C9H11F2N3O4計）］聯合卡培他濱片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20133365，規格0.5g）：將注射用鹽酸吉西他濱1000mg/m2加至150ml 氯化鈉注射液（辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20056758，規格50ml∶0.45g）中，靜脈滴注，d1、8。口服卡培他濱片250mg/m2，d1～14。B 組患者給予注射用鹽酸吉西他濱聯合注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021356，規格30mg）方案進行治療，注射用鹽酸吉西他濱用法用量與A 組相同。將注射用順鉑75mg/m2加至200ml 氯化鈉注射液中靜脈滴注，d1～3。21 天為1 個療程。根據患者的化療情況，治療3～6 個療程，化療前給予水化、止吐、抗過敏等處理。在治療3 個療程后評估患者的臨床療效。

1.3 觀察指標

（1）臨床療效。根據《實體瘤治療療效評價標準：RECIST》［7］評估患者的臨床療效：分別于治療前后評估患者病灶等級，并將其劃為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，分別表示漸增型、平臺型、流出型，若存在多種類型則歸為混合型，根據其上升、下降趨勢評價患者的治療效果。①完全緩解：患者原發病灶完全消失，持續時間在1 年以上，且患者病灶等級明顯降低。②部分緩解：患者病灶等級有所降低，且最大病灶直徑降低30%及以上。③治療無效：出現新病灶或患者最大病灶直徑降低不足30%，或患者的最大病灶直徑擴大5mm。治療有效率（%）=（完全緩解+部分緩解）例數/每組總例數×100%。

（2）腫瘤標志物。分別于治療前后采集患者清晨空腹外周靜脈血3ml，4℃靜置30min，采用Microfuge 16 臺式微量離心機（美國貝克曼庫爾特公司，r=12.5cm），以3000r/min（4 ℃）離心10min 后，取血清。采用電化學發光法檢測患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125），試劑盒購自羅氏診斷產品（上海）有限公司。

（3）歐洲癌癥研究與治療組織生命質量量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30，EORTC QLQ-C30）。分別于治療前后通過EORTC QLQ-C30 評分評價患者的生活質量，對患者疲勞、惡心嘔吐、失眠、食欲喪失、便秘癥狀及總體健康進行評分，總體健康總得分越高，表示患者的生活質量越高；癥狀總得分越高，表示患者的生活質量越低［8］。

（4）不良反應發生情況及預后。觀察并記錄兩組患者治療期間不良反應的發生情況：肝功能不全（典型癥狀表現為食欲減退、惡心、乏力、黃疸、皮膚瘙癢、下肢水腫或腹水、腹瀉、腹脹、血液凝固障礙、出血、肝掌和蜘蛛痣等）、惡心、胃腸道反應（腹痛、消化不良、脹氣、飽脹感或不適等癥狀）、腹瀉（排便次數明顯增多、糞便稀薄或呈水樣，并伴有腹部不適）、脫發（頭發數量明顯減少或掉發）。此外，以門診復查的方式對患者隨訪2 年，并記錄患者在2 年內的復發情況（隨訪期內出現新病灶或疾病復發）、無進展生存期、穩定病例（隨訪期內保持疾病穩定狀態患者）情況。

1.4 統計學方法

應用SPSS 23.0 軟件進行數據的處理分析。計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 基線資料

兩組患者基線資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組基線資料比較

2.2 臨床療效

B 組治療總有效率（82.93%）高于A 組（60.00%，P＜0.05）（表2）。

表2 兩組臨床療效比較 n（%）

2.3 腫瘤標志物水平

治療前，兩組患者血清各項腫瘤標志物水平比較均無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組血清CEA、CA153、CA125 水平均降低（P＜0.05），且B 組低于A 組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組腫瘤標志物水平比較 ±s

表3 兩組腫瘤標志物水平比較 ±s

CEA：癌胚抗原；CA125：糖類抗原125；CA153：糖類抗原153；與同組治療前比較：a：P＜0.05。下同

CEA （ng/ml）CA125（U/ml）CA153（U/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后A 組（n=40） 35.33±4.1516.55±2.78a64.22±4.2135.46±4.11a17.55±2.1611.33±2.49a B 組（n=41） 35.46±3.1611.25±2.46a64.33±4.0125.11±3.19a17.52±4.138.95±1.46a t 值-0.159 9.092 -0.120 12.679 0.041 5.263 P 值0.874 ＜0.0010.904 ＜0.0010.968 ＜0.001組別

2.4 EORTC QLQ-C30 評分

治療前，兩組EORTC QLQ-C30 評分比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組EORTC QLQ-C30 評分在疲勞、失眠方面均降低（P＜0.05），且B 組低于A 組（P＜0.05）；兩組EORTC QLQ-C30評分在總體健康方面均升高（P＜0.05），且B 組高于A 組（P＜0.05）；兩組EORTC QLQ-C30 評分在惡心嘔吐、食欲喪失、便秘方面比較無統計學差異（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組EORTC QLQ-C30 評分比較 ±s，分

表4 兩組EORTC QLQ-C30 評分比較 ±s，分

EORTC QLQ-C30：歐洲癌癥研究與治療組織生命質量量表

疲勞惡心嘔吐失眠治療前治療后治療前治療后治療前治療后A 組（n=40） 63.99±5.1557.89±5.44a47.15±4.6448.22±3.5670.33±5.41 46.07±4.87a B 組（n=41） 64.15±4.1551.89±4.12a47.11±5.1148.45±3.9870.77±5.4541.28±4.29a t 值-0.154 5.605 0.037 -0.274 -0.365 4.700 P 值0.878 ＜0.0010.971 0.785 0.716 ＜0.001組別食欲喪失便秘總體健康治療前治療后治療前治療后治療前治療后A 組（n=40） 65.49±4.1864.15±3.59 58.14±6.4958.18±3.8971.33±5.1582.55±4.11a B 組（n=41） 66.48±4.3164.66±3.1958.89±6.1158.38±4.5471.36±5.8787.13±4.09a t 值-1.049 -0.676 -0.521 -0.213 -0.024 -5.027 P 值0.297 0.501 0.604 0.832 0.981 ＜0.001組別

2.5 不良反應及預后情況

兩組患者治療期間不良反應的總發生率比較無統計學差異（P＞0.05）。B 組患者2 年內的復發率（14.63%） 低于A 組（40.00%，P＜0.05）， 中位無進展生存期［（6.65±1.45）個月］長于A 組［（4.26±1.23）個月，P＜0.05］，穩定病例數（58.54%）高于A 組（30.00%，P＜0.05）（表5）。

表5 兩組不良反應及預后比較 ±s，n（%）

表5 兩組不良反應及預后比較 ±s，n（%）

組別肝功能不全胃腸道反應惡心腹瀉骨髓抑制脫發合計A 組（n=40）1（2.50）2（5.00）3（7.50）1（2.50）1（2.50）8（20.00）B 組（n=41）2（4.88）1（2.44）4（9.76）2（4.88）3（7.32）12（29.27）χ2 值-----0.935 P 值-----0.333組別中位無進展生存期（月）穩定病例數（例）復發率A 組（n=40）4.26±1.2312（30.00）16（40.00）B 組（n=41）6.65±1.4524（58.54）6（14.63）t/χ2 值-7.9906.678 6.585 P 值0.0000.010 0.010

3 討論

乳腺癌是臨床常見的引起女性死亡的惡性腫瘤之一。流行病學調查發現，我國女性乳腺癌的發病率約為41.82/10 萬［9］。TNBC 患者對于內分泌治療、靶向治療的反應性均較差，更易在早期出現復發、轉移，且患者預后較差［10］。目前，化療是臨床治療TNBC 的主要治療手段，蒽環、紫杉類藥物是TNBC 患者的首選化療方案。蒽環類藥物可嵌入腫瘤細胞的DNA 雙鏈堿基，影響其DNA 復制。紫杉類藥物為紅豆杉屬植物紫杉的次生代謝產物，可通過促進微管的正常循環而干擾腫瘤細胞分裂。但仍有約40%的TNBC 患者在經蒽環、紫杉類藥物化療后出現耐藥、復發，因此需要選擇其他化療藥物進行治療［11-12］。

吉西他濱是一種細胞周期特異性抗代謝類藥物，可作用于DNA 合成期的腫瘤細胞，阻止G1 期向S 期進展，目前在非小細胞肺癌、乳腺癌等疾病的化療中應用較多［13］。吉西他濱聯合卡培他濱是臨床治療復發性TNBC 患者的常用方案，但其整體療效欠佳。順鉑是第一代鉑的金屬絡合物，可與腫瘤細胞DNA 形成鏈間及鏈內交鏈，干擾腫瘤細胞增殖，對乳腺癌、肺癌等均具有較好的臨床療效［14］。呂建男等［15］研究發現，吉西他濱聯合順鉑方案對蒽環、紫杉類藥物耐藥復發性TNBC 患者的臨床療效與長春瑞濱聯合順鉑方案相仿，但吉西他濱聯合順鉑方案的不良反應較少，更有利于延長患者無進展生存期。

本研究發現，B 組治療總有效率（82.93%）高于A 組（60.00%，P＜0.05）；B 組患者2 年內的復發率（14.63%）低于A 組（40.00%，P＜0.05），中位無進展生存期［（6.65±1.45）個月］長于A 組［（4.26±1.23）個月，P＜0.05］，穩定病例數（58.54%）高于A 組（30.00%，P＜0.05）。以上結果提示，與吉西他濱聯合卡培他濱相比，吉西他濱聯合順鉑方案對蒽環、紫杉類藥物治療后復發性TNBC 患者具有更好的治療效果。吉西他濱可迅速吸收，在體內經脫氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脫氨酶代謝轉化成活性成分氟尿嘧啶，通過抑制腫瘤細胞DNA合成和核糖核苷酸還原酶活性，促進腫瘤細胞凋亡，抑制轉移［16］。順鉑是以二價鉑為中心同兩個氯原子和兩個氨分子結合的重金屬絡合物，可抑制DNA復制，且與多種抗腫瘤藥物聯用不易產生交叉耐藥性［17］，提示吉西他濱聯合順鉑方案可有效抑制腫瘤細胞增殖，并防止其復發。

腫瘤標志物是特征性存在于腫瘤細胞，或因腫瘤而產生的物質［18］。CEA 是一種廣譜腫瘤標志物，既往應用于結直腸癌的診斷，近年來發現其在消化道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌患者中表達水平也會升高［19］。CA153、CA125 均為糖類抗原，在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宮癌、結腸癌等患者體內高表達［20］。本研究發現，經治療后，兩組血清CEA、CA153、CA125 水平均降低（P＜0.05），且B 組低于A 組（P＜0.05），提示與吉西他濱聯合卡培他濱相比，吉西他濱聯合順鉑方案可有效降低患者血清腫瘤標志物水平，抑制腫瘤細胞的復制活性。

對于蒽環、紫杉類藥物治療后復發性TNBC 患者而言，改善其生存質量是目前臨床治療的重要目標之一。而化療不良反應、腫瘤惡液質、精神心理狀態不佳等均可降低患者的生存質量［21］。EORTC QLQ-C30 是臨床用于評價惡性腫瘤患者生存質量的常用工具，具有良好的信度和效度。本研究發現，治療后，兩組EORTC QLQ-C30 評分在疲勞、失眠方面均降低（P＜0.05），且B 組低于A 組（P＜0.05）；兩組EORTC QLQ-C30 評分在總體健康方面均升高（P＜0.05），且B 組高于A 組（P＜0.05），提示與吉西他濱聯合卡培他濱相比，吉西他濱聯合順鉑方案可有效改善患者的生存質量，這可能與其更強的抗腫瘤效果有關。此外，兩組患者治療期間不良反應總發生率比較無統計學差異（P＞0.05），這與臨床報道中吉西他濱聯合順鉑方案的不良反應低于吉西他濱聯合卡培他濱方案的結論并不一致［22］。這可能與本研究納入樣本量較少，對結果產生一定的偏倚有關。今后將進行大樣本量的研究，進一步探討2 種治療方案在不良反應方面的優劣性。

綜上所述，與吉西他濱聯合卡培他濱相比，吉西他濱聯合順鉑方案在蒽環、紫杉類藥物治療后復發性TNBC 患者中治療效果更佳，可有效降低患者血清腫瘤標志物水平，提高生活質量，改善預后，但仍需進一步研究證實。