抗流感病毒藥基層用藥指引：特殊人群篇

作者：吳忻晶，應穎秋，趙榮生*

單位：1 北京大學第三醫院藥劑科，北京 100191；2 北京大學醫學部藥物評價中心，北京 100191；3 山西省運城市中心醫院藥學部，運城 044000

流感季來襲，兒童、孕婦、老年人、免疫功能低下人群首當其沖。本文通過比較特殊人群抗流感病毒藥，選擇適宜的藥物治療方案，以期更好地抗擊流感，延緩病毒耐藥。

■ 兒童選擇抗流感病毒藥應注意什么？適用范圍有什么區別

奧司他韋是甲型和乙型流感患兒的首選抗流感病毒藥，其在兒童中的用藥經驗較多、相對成本低且給藥方便［1］。藥品說明書中記載，其用于治療2周齡及以上兒童發病2 天以內的急性單純性流感，以及1 歲及以上人群甲型和乙型流感的預防［2］。在國家衛生健康委員會《流行性感冒診療方案》（2020年版）［3］中有＜2 周齡嬰兒的相應推薦治療劑量。目前，我國尚未批準奧司他韋用于1 歲以下患兒甲流和乙流的預防。《兒童流感診斷與治療專家共識》（2020 年版）［4］中有3 月齡～1 歲嬰兒用于預防流感的方案推薦，但0～3 月齡不推薦預防使用，除非緊急情況下，經臨床評估為必須應用。這與美國疾病控制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）、美國兒科學會（American Academy of Pediatrics，AAP）的推薦一致［1，5］。

瑪巴洛沙韋適用于≥5 歲、既往健康的單純性甲型和乙型流感患者，或≥12 歲發生流感相關并發癥的高風險人群［6］。綜合不同劑型藥品的說明書、專家共識，對抗流感病毒藥中的兒童用藥進行了整理（表1）。

表1 抗流感病毒藥中適用兒童的預防和治療用藥

■ 抗流感病毒藥預防和治療感染時，兒童如何用藥

流感病毒感染的預防和治療需嚴格按照相應的指征給予相對應的用法用量。按照兒童年齡和體重的用法用量進行了整理（表2）。

表2 抗流感病毒藥應用于兒童預防和治療的用法用量［4，6］

■ 妊娠期流感可以使用抗流感病毒藥嗎？應如何選擇

因妊娠期及產后（包括流產后）2 周內的免疫、呼吸和心血管系統的變化，孕婦發生流感相關并發癥的風險增加，可能會導致不良妊娠結局，包括產婦死亡、死胎、先天性出生缺陷、早產、低出生體重和低胎齡兒等［12］。對于孕婦或產后2 周內疑似或確診的流感者，應當高度重視，盡早進行流感病毒核酸檢測及其他必要檢查，及早（即發病后48h 內）開始抗流感病毒治療；即使在發病后48h 以后開始治療也有益［13］。

奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋都屬于妊娠C級藥物。在妊娠期使用口服奧司他韋或扎那米韋治療的多項觀察性研究表明［14-16］，在妊娠期使用這些藥物進行抗流感病毒治療是安全的，并且不會增加不良事件或不良妊娠結局的風險，扎那米韋相對禁用于哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者。而關于帕拉米韋在妊娠期間安全性的人體研究數據較少［17］；瑪巴洛沙韋在妊娠期內應避免使用，除非潛在獲益大于對胎兒潛在風險［6］；阿比多爾用于妊娠期療效和安全性尚無充分證據，孕婦應慎用［11］。因此，綜合臨床研究結果以及使用經驗，口服奧司他韋更適合用于妊娠患者，建議孕婦抗流感的治療劑量與普通成人一致［5，13］。

■ 哺乳期流感患者服用抗流感病毒藥后還能母乳喂養嗎

奧司他韋哺乳分級為L2 級（較安全）：目前有限發表的研究報告中［18-19］，奧司他韋及其活性代謝產物奧司他韋羧酸鹽在母乳中的含量很低。美國藥物和哺乳數據庫（Drugs and Lactation Database，LactMed）查詢顯示［20］：一位產后9 個月的哺乳期婦女每天口服奧司他韋75mg，連續服用5 天，母乳中的藥物含量相當于母親體內藥物含量的0.5%；而上市后的不良反應中無任何信息表明嬰兒通過母乳接觸奧司他韋會產生嚴重的不良反應；尚不清楚瑪巴洛沙韋是否會分泌至人乳汁中，相關動物實驗在1mg/kg 用藥后，本品或代謝物可分泌至哺乳期大鼠乳汁，應在權衡本品對哺乳期婦女的潛在獲益以及對嬰兒的潛在風險后，做出停止哺乳或啟動本品治療的決定［6］。

如哺乳期婦女確診流感必須用藥，建議選擇口服奧司他韋。宜在每次服用奧司他韋前先進行哺乳，此時乳汁中藥物濃度最低，對乳兒影響最小。同時哺乳期間注意做好消毒，避免病毒傳給寶寶。

■ 肝、腎功能不全的慢性基礎疾病患者如何用藥？劑量需要調整嗎

大多數抗流感病毒藥需要經過肝臟代謝、腎臟排泄，老年患者往往合并多種慢性疾病，應結合藥動學特征進行劑量調整。如奧司他韋由主要位于肝臟和腸壁的酯酶幾乎完全轉化為活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽），超過99%的活性代謝產物由尿排泄，因此需要根據肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）調整劑量，預防劑量可參照治療劑量減半［7］（表3）。瑪巴洛沙韋通過胃腸道、腸上皮和肝臟中芳基乙酰胺脫乙酰酶代謝，主要經糞便排泄（80%左右），在Ccr≥50ml/min 患者中，群體藥動學分析未發現腎功能對其藥動學產生有臨床意義的影響［7］。

表3 腎功能不全患者抗流感病毒藥物劑量調整［6-11］

扎那米韋［9］、帕拉米韋［10］均不經肝臟代謝，所以肝功能不全患者無需調整劑量。奧司他韋、瑪巴洛沙韋用于輕度（Child-Pugh A 級）或中度（Child-Pugh B 級）肝損傷患者時無需調整劑量；缺少在重度（Child-Pugh C 級）肝損傷患者中的研究數據。

■ 肥胖流感患者是否需要調整治療劑量

基于臨床研究數據［21］，奧司他韋可能無需根據體重調整劑量。肥胖成人使用奧司他韋標準劑量時，其活性代謝產物奧司他韋羧酸鹽的全身暴露量與正常體重受試者相似［22-23］。瑪巴洛沙韋群體藥動學數據顯示［6］：體重是一個顯著的影響因素，成人、青少年和5 歲以上兒童均應根據體重調整劑量，20～80kg 推薦劑量為40mg；≥80kg 推薦劑量則為80mg。扎那米韋、帕拉米韋尚無肥胖患者相關研究數據。

■ 免疫功能低下（如接受器官移植、全身免疫移植治療）人群如何預防流感？一旦流感如何治療？抗流感病毒藥與抗排異藥有相互作用嗎

除了戴口罩、消毒等標準預防措施，強烈推薦接受器官移植者和共同居住的家庭成員接種滅活流感疫苗［24］。當中度或高度懷疑流感時，應使用口服奧司他韋或吸入扎那米韋抗病毒治療；在危及生命的感染或口服吸收不佳的特定情況下，可考慮使用靜脈注射藥物帕拉米韋（即使缺乏使用經驗）；所有有流感癥狀的免疫功能低下患者，無論癥狀發作是否在48h 之內，都應接受抗流感病毒治療［24］。抗流感病毒治療時間通常取決于患者是否有持續的臨床癥狀。持續的臨床癥狀可以延長病毒復制時間，因此治療可延長至10 天或更長［12］。抗流感病毒藥產生耐藥性的危險因素包括：使用神經氨酸酶抑制劑進行暴露后預防（尤其是劑量不足時）、免疫抑制和長期抗流感病毒治療，當抗流感病毒治療后仍持續存在臨床癥狀時，應考慮進行耐藥性檢測。藥動學研究尚未觀察到奧司他韋與抗排異藥（他克莫司、環孢素和嗎替麥考酚酯等）之間有臨床意義的相互作用［25］。