右美托咪定對心臟瓣膜置換術后急性腎損傷的影響研究*

朱 莉,周美麗,閔 培,王生超

(浙江大學醫學院附屬金華醫院/金華市中心醫院重癥醫學科,浙江金華 321000)

心臟手術相關急性腎損傷(cardiac surgery associated acute kidney injury,CSA-AKI)是一種常見的嚴重并發癥,其發生率為5%～42%,僅次于膿毒癥相關急性腎損傷(acute kidney injury,AKI),其死亡風險是未并發AKI患者的6～18倍,直接導致ICU停留時間和住院時間延長、醫療費用增加[1-2]。心臟瓣膜病是我國常見的心血管疾病,發病率高,隨著人口老齡化的加劇,退行性變瓣膜病人數明顯增加,需要接受心臟瓣膜手術治療的患者數量亦逐年攀升[3]。我國每年約有8萬例患者實施心臟瓣膜手術,占所有心臟手術量的30%[4]。心臟瓣膜手術往往難度較大,術后發生AKI的風險是其他類型心臟手術的2.00～2.68倍[5]。因此,術后AKI是此類患者面臨的主要問題之一。目前,AKI尚無有效治療方法,預防及有效保護腎臟成為近年來研究重點。右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑,廣泛應用于麻醉和重癥監護,不僅具有良好的鎮靜、鎮痛和抗焦慮作用,對心、肝、腦、肺、腎等臟器也具有保護作用[6]。隨著臨床研究不斷深入,發現右美托咪定可以降低CSA-AKI發生率,但循證醫學證據有限[7-11]。本研究通過回顧性研究心臟瓣膜置換術后使用右美托咪定對術后腎功能的影響,探討右美托咪定的腎臟保護作用。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為單中心回顧性研究。選取2022年1月至2023年3月于本院單獨行心臟瓣膜置換術的183例患者納入研究。59例患者接受持續右美托咪定治療超過24 h,納入觀察組;124例患者未接受右美托咪定治療,納入對照組。納入標準:(1)年齡≥18歲;(2)心臟超聲明確診斷為瓣膜中重度病變;(3)首次行開胸瓣膜置換術。排除標準:(1)合并其他心臟手術;(2)術前有慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟病或肝功能不全;(3)合并感染性疾病、自身免疫性疾病;(4)臨床資料不完整。所有患者均已簽署知情同意書,本研究已獲得醫院倫理委員會批準[審批號:(研)2022-倫理審查-47]。為減少偏倚和混雜因素影響,使兩組基線特征均衡可比,通過SPSS27.0統計學軟件傾向得分匹配(PSM)模塊進行1∶1匹配,匹配變量包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、心房顫動、冠心病、術前美國紐約心臟病學會(New York Heart Association,NYHA)分級、術前Hb、術前血肌酐(serum creatinine,SCr)、術前血中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、手術時間、體外循環時間、主動阻斷時間,設定卡鉗值為0.05,共篩選出49對具有相似特征的患者。

1.2 方法

行標準化流程,所有患者麻醉誘導均選擇丙泊酚、依托咪酯、順式阿曲庫銨、舒芬太尼,術中麻醉維持采用靜吸復合麻醉。所有患者均在體外循環支持下進行手術。所有患者術后入ICU復蘇,接受液體導向治療,使液體超負荷降至最低,心率維持在80～110次/min,收縮壓維持在90～120 mmHg,接受血管活性藥物使用和呼吸機機械通氣等輔助治療。觀察組右美托咪定以0.2～1.0 μg·kg-1·h-1持續泵入,維持躁動鎮靜評分為-2～2分。收集患者的一般資料(性別、年齡、NYHA分級),病史(高血壓史、糖尿病病史、心房顫動病史、冠心病病史),手術情況(手術時間、體外循環時間、主動脈阻斷時間),術前實驗室指標(SCr、NGAL、Hb、血細胞比容),術前輸血情況,術后實驗室指標(SCr、血NGAL、肝功能、凝血功能)及術后結局指標(AKI、心律失常、肺部感染、肝功能不全、機械通氣時間及ICU住院時間等)。已有研究提出高齡、高血壓、糖尿病、圍手術期貧血和輸血、體外循環時間等都是術后出現AKI的高危因素,其中體外循環時間是獨立的危險因素[12-13]。

1.3 診斷標準

采用2012年改善全球腎臟病預后組織指南發布的AKI臨床診斷標準[14]:(1)48 h內SCr升高≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L);(2)SCr在7 d內升高>基線的1.5倍;(3)尿量<0.5 mL·kg-1·h-1持續6 h以上。符合以上任意一種情況即可診斷為AKI。

1.4 統計學處理

采用SPSS27.0統計學軟件進行統計分析。非正態分布的計量資料以M(Q1,Q3)表示,組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例數或百分比表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切檢驗。采用多因素logistic回歸分析影響術后AKI的危險因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者圍手術期基線資料比較

匹配前兩組的基線資料在性別、手術時間、體外循環時間和主動脈阻斷時間方面比較差異有統計學意義(P<0.05);匹配后觀察組患者術后2、48 h NGAL水平低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),而兩組其他基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1、2。

表1 匹配前兩組患者圍手術期基本臨床資料比較

表2 匹配后兩組患者圍手術期基本臨床資料比較

2.2 兩組相關并發癥及處理情況比較

兩組共24例患者發生AKI,組間AKI發生率比較,差異有統計學意義(P<0.05);兩組其他相關并發癥及處理情況比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組相關并發癥及處理情況比較[n(%)]

2.3 兩組機械通氣時間與ICU停留時間比較

兩組患者機械通氣方面比較差異無統計學意義(P>0.05);觀察組ICU停留時間短于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組ICU機械通氣時間與ICU停留時間比較[M(Q1,Q3)]

2.4 術后AKI危險因素分析

所有患者按臨床結局是否發生AKI分組后,將可能影響術后AKI發生的因素進行多因素logistic回歸分析,自變量賦值見表5。結果顯示,高血壓、體外循環時間是術后發生AKI的危險因素(P<0.05),而使用右美托咪定是其保護因素(P<0.05),見表6。

表5 自變量賦值

表6 多因素logistic回歸分析術后AKI的影響因素

3 討 論

AKI是心臟瓣膜置換術后最常見的并發癥之一,其致死率高,治療費用昂貴,更是遠期慢性腎臟病的高危因素[15]。因此,早期發現和預防術后AKI具有重要的臨床意義。CSA-AKI的發生機制通常包括炎癥、缺血再灌注、氧化應激、神經-體液系統激活等多因素,臨床上尚無有效的預防策略。一項關于藥物預防的網絡meta分析[11]顯示,目前隨機對照試驗中僅右美托咪定對腎臟有保護作用,但證據有限。因此,右美托咪定對心臟瓣膜置換術后AKI的作用仍值得研究。

近年來,多項動物細胞實驗和臨床試驗研究右美托咪定的腎保護作用及其可能的機制。在小鼠細胞實驗中,SI等[16]研究發現,右美托咪定可能通過調節去氧化物酶(SIRT3)的表達,降低線粒體的損傷和凋亡,從而對腎臟的缺血再灌注發揮一定作用;WANG等[17]研究發現,右美托咪定通過調控p75神經營養因子受體(p75NTR)/p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)/c-Jun氨基末端激酶(JNK)的信號轉導途徑,從而對氧化應激及凋亡發揮抑制作用。動物模型實驗發現,右美托咪定激活α2腎上腺素受體可以抑制炎癥細胞因子產生、抑制細胞凋亡、減少活性氧產生,對腎臟缺血再灌注具有保護作用;右美托咪定可以通過調控高遷移率組蛋白B1(HMGB-1)/Toll樣受體4(TLR4)通路,減少細胞死亡,發揮腎保護作用;右美托咪定可以通過調節兒茶酚胺釋放,減少氧自由基產生,抑制JNK磷酸化,改善急性應激性腎損傷[18-20]。在臨床試驗中,右美托咪定的腎臟保護作用也得到了一定的證實。一項170例小兒先天性心臟病手術的隨機對照研究表明,右美托咪定可能抑制Toll樣受體3(TLR3)/核因子-κB(NF-κB)信號通路,抑制炎癥細胞因子的產生,從而降低小兒術后AKI發生率[21]。目前,右美托咪定的保護機制尚不明確,可能綜合了抗炎、抗交感、抗氧化應激、抗凋亡及改善缺血再灌注等多方作用來對腎臟發揮保護作用。

本研究結果顯示,右美托咪定可以明顯降低術后AKI的發生率,是心臟瓣膜置換術術后AKI的保護因素。在臨床結局方面,使用右美托咪定可以縮短患者的ICU停留時間,但在肺部感染、心律失常等其他并發癥及機械通氣時間方面于對照組并無明顯差異。這與meta分析[22]的結果一致,該薈萃分析包括16項隨機對照研究,涉及2 148例患者。而另一項meta分析[23]包含5項隨機對照試驗,共630例患者,結果顯示右美托咪定可以降低AKI發生率,但與其他臨床結果的變化無關。對于右美托咪定能否對心臟瓣膜手術ICU停留時間的影響仍然需要更多隨機對照試驗來證明。

SCr通常于腎損傷數天后開始升高,并不能真正反映早期腎損傷的程度。NGAL是診斷AKI的最有效生物學標志之一,在腎臟缺血發生的極早期(<2 h)即可在血、尿中檢測到NGAL水平明顯升高[24]。諸多臨床研究也證實心臟術后患者在AKI發生的2 h內,血、尿NGAL水平明顯升高,因此NGAL是腎臟并發癥的獨立預測因子[25-26]。國外一項對90例患者進行的隨機三盲對照試驗顯示,右美托咪定可以降低血NGAL水平,并具有劑量依賴性[7]。本研究中,觀察組術后2、48 h NGAL水平低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),說明右美托咪定對心臟瓣膜置換術患者具有一定的腎臟保護作用。不過,本研究并未對NGAL與右美托咪定藥物劑量的相關性進行研究。

本研究存在一定局限性:(1)本研究為回顧性分析,未滿足隨機性及雙盲,右美托咪定更為精確的安全性、有效性評價需要進行隨機對照研究;(2)本研究為單中心試驗,不利于結果的普遍性,右美托咪定預防瓣膜術后AKI還有待多中心研究的驗證;(3)本試驗沒有分析液體負荷和右美托咪定使用之間的相關性,可能存在一定的偏倚。

綜上所述,心臟瓣膜置換術后使用右美托咪定可以降低AKI的發生率,縮短ICU停留時間。以后需要開展更大樣本的前瞻性隨機研究對照試驗,確認右美托咪定對該類患者的腎臟保護的機制和長期效果。