惡性血液病合并血流感染病原菌分布及發生膿毒癥休克危險因素分析

高 陸,彭志元,任娜娜,楊春秀,趙凌葦,任明強,馮永懷

(遵義醫科大學附屬醫院 血液內科,貴州 遵義 563003)

惡性血液病患者由于免疫功能低下、化療、粒細胞缺乏等因素,是發生血流感染(bloodstream infection,BSI)高危人群,我國住院患者BSI的發生率為5.7%,病死率高達28.7%[1-3]。惡性血液病合并BSI患者有27.3%的發生感染性休克,其中67.2%的休克患者在抗感染、補液及血管活性藥物等處理后得以糾正。全國血流感染細菌耐藥監測數據顯示病原菌分布及耐藥有明顯地域差異,細菌耐藥問題日益嚴峻[4]。因此,了解本診療病區BSI病原菌分布情況,分析發生膿毒癥休克的危險因素,對指導臨床經驗性治療惡性血液病患者血流感染抗生素選擇及早期識別和診治膿毒癥休克有重要意義。

1 對象與方法

1.1 對象 收集納入研究的2016年1月至2023年8月在遵義醫科大學附屬醫院血液內科治療的223例惡性血病患者BSI病例資料,根據BSI后是否并發膿毒癥休克,發生膿毒癥休克25例為病例組,未發生膿毒癥休克 198例為對照組。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 (1)符合惡性血液病合并BSI病例;(2)惡性血液病診斷符合張之南主編《血液病學》標準[5];(3)BSI標準符合《醫院感染診斷標準(試行)》標準[6];(4)膿毒癥休克參考2021年國際膿毒癥和膿毒性休克管理指南診斷標準[7]。

1.2.2 排除標準 (1)血液病合并膿毒癥休克,但血培養陰性者;(2)同一患者分離的重復菌株;(3)剔除資料不完整病例。

1.2.3 抗休克治療策略 補液,晶體液 30 mL/kg,應避免液體超負荷;根據患者年齡、臟器功能,及時進行微生物學培養檢測,盡早使用廣譜強效抗菌藥;若充分補液后平均動脈壓仍低于65 mmHg,及時使用血管活性藥物如去甲腎腺素;同時進行重要臟器功能的保護。

1.2.4 血細菌培養 所涉及血細菌培養適應癥、標本的采集時機、病原菌的鑒定、藥敏試驗等參考血液培養技術用于血流感染診斷臨床實踐專家共識(2022年版)[8]。

1.3 資料收集及數據處理 收集納入研究患者的臨床資料、血培養結果及藥敏等資料。根據惡性血液病合并血流感染住院期間治療結局,分為膿毒癥休克組和非膿毒癥休克組,比較組間差異,以是否發生膿毒癥休克作為因變量,分析與發生膿毒癥休克相關的影響因素。

1.4 統計學分析 運用SPSS 22.0進行統計分析。病原菌分布以構成比表示,采用二分類Logistic進行危險因素分析,單因素分析中P<0.05變量納入多因素分析回歸模型。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 原發疾病類型及血流感染病原菌分布情況 本研究惡性血液病223例,男性137例,女性86例。平均年齡(46.92±14.64)歲。223例血流感染的患者中,共檢出病原菌238株,其中13例患者為同一次血細菌培養檢出為兩種或兩種以上的病原菌感染。基礎疾病類型及病原菌分布,其中急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)122例,革蘭氏陰性桿菌前三位的病原菌中,大腸埃希菌41株,占17.2%,肺炎克雷伯菌15株,占6.3%,銅綠假單胞菌10株,占4.2%;革蘭氏陽性球菌以人葡萄球菌和表皮葡萄球菌為主,均占15株,占6.3%。急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)31例,革蘭氏陰性桿菌前三位的病原菌中,大腸埃希菌15株,占6.3%,肺炎克雷伯菌4株,占1.6%,銅綠假單胞菌3株,占1.2%;革蘭氏陽性球菌以金黃色葡萄球菌為主,2株,占2.1%。惡性淋巴瘤38例(malignant lymphoma,ML),革蘭氏陰性桿菌前三位的病原菌中,大腸埃希菌9株,占3.7%,肺炎克雷伯菌4株,占1.6%,銅綠假單胞菌3株,占1.2%;革蘭氏陽性球菌以人葡萄球菌和表皮葡萄球菌為主,分別有7株和5株,占2.9%和2.1%。各類惡性血液病合并血流感染主要病原菌分布情況(表1)。

本研究惡性血液病223例,血細菌培養共檢出238株菌株,革蘭陰性菌142株 (59.70%),其中銅綠假單胞菌(18例)、肺炎克雷伯菌(25例)、大腸埃希菌(75例)。革蘭陽性菌93株 (39%),其中金黃色葡萄球菌(9例)、表皮葡萄球菌(22例)、人葡萄球菌(28例),真菌3株 (1.30%),克柔假絲酵母菌、熱帶念珠菌、近平滑假絲酵母菌各1例。本研究所有223例惡性血液病合并BSI患者病原菌分布及構成(表2)。

表2 惡性血液病合并BSI患者病原菌分布及構成

2.2 伴隨不同感染部位病原菌分布情況及轉歸 223例患者血液病合并BSI,伴隨感染灶,伴2個或2個以上感染灶患者30例(13.4%)。伴單一感染灶者,關節腔軟組織感染1例(0.4%),泌尿道感染4例(1.7%),皮膚軟組織感染8例(3.5%),口腔感染10例(4.5%),肛周感染13例(5.8%),腸道感染21例(9.4%),肺部感染64例(28.6%),無明確感染灶有72例(32.2%)。惡性血液病合并BSI不同感染部位病原菌分布(表3)。223例惡性血液病合并BSI患者發生感染性休克25例,死亡16例(64%),其中耐碳青霉烯類藥物的腸桿菌科細菌(CRE)感染7例,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)2例。

表3 惡性血液病合并BSI伴隨不同感染部位病原菌分布

2.3 藥敏試驗

2.3.1 主要革蘭陰性菌對常用抗菌藥物的耐藥情況 3種主要革蘭氏陰性桿菌對亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星藥物敏感性高。對左氧氟星、頭孢曲松、環丙沙星耐藥率高。產超廣譜β-內酰胺酶的大腸埃希菌31株,肺炎克雷伯桿菌3株。耐碳青霉烯類腸桿菌7株,其中大腸埃希菌4株,肺炎克雷伯均2株,銅綠假單胞菌1株(表4)。

表4 惡性血液病合并BSI革蘭陰性菌耐藥率(%)

2.3.2 主要革蘭陽性菌對常用抗菌藥物的耐藥情況 3種主要的革蘭陽性球菌對青霉素耐藥率100%,苯唑西林及環丙沙星耐藥率均高。對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧的敏感率較高(表5)。

2.4 危險因素

2.4.1 單因素分析 223例血液病合并血流感染病例中,發生膿毒性休克25例,死亡16例。單因素分析,結果表明,膿毒癥休克組和非膿毒癥休克組在粒細胞缺乏時間(P<0.001)、是否合理使用抗生素(P=0.007)、是否多重耐藥(P=0.017)、是否合并心功能不全(P=0.018)、是否腎功能不全(P<0.001)中存在差異(表6)。

表6 惡性血液病患者血流感染發生膿毒癥休克的單因素分析[n(%)]

合理使用抗菌藥物定義：指經驗性使用的抗生素能覆蓋血細菌培養所檢出病原菌。

2.4.2 多因素危險因素分析 將單因素分析有意義的相關危險因素進行多因素分析,顯示粒細胞缺乏時間≥7 d(OR=3.306,P=0.008,95%CI：1.224～8.927)、不合理使用抗生素(OR=2.612,P=0.004,95%CI：1.187～5.004)、心功能不全(OR=6.291,P=0.008,95%CI：1.930～20.508)、急性腎功能不全(OR=8.419,P=0.002,95%CI：2.198～32.241),見表7。

表7 惡性血液病血流感染發生膿毒癥休克的多因素Logistic分析

3 討論

目前全球BSI的發生率及死亡率呈持續增長的趨勢[9]。惡性血液病患者由于免疫功能低下、化療、造血干細胞移植等治療相關的免疫抑制[10],更易發生BSI且死亡率更高[11]。張國揚等[12]研究顯示242例血液病患者血流感染,血流感染患者死亡42例(17.4%)。

本研究中,223例惡性血液病患者發生BSI,基礎疾病主要以急性白血病為主。原發病狀態初診92例,復發42例,完全緩解44例,中心靜脈置管133例,粒細胞缺乏時間>7 d 77例。伴隨感染灶,以肺部感染為主,其次是腸道感染、肛周感染,與徐春暉等[1]、張國揚等[12]報道一致。

本研究中惡性血液病患者合并BSI血細菌培養病原體分布,主要為革蘭陰性菌(59.70%),其次為革蘭陽性菌(39%)。其中革蘭陰性桿菌以大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯菌為主,與孟雪斐、劉德華等研究一致[13-14]。Peirano 等研究表明,產超廣譜β-內酰胺酶的菌株在BSI患者中檢測率明顯增加[15-17],大腸桿菌對頭孢他啶、頭孢哌酮等三代頭孢菌素類藥物的耐藥率也在不斷上升[18]。近年來,CRE感染的發生率逐漸升高。由于CRE感染的有效治療藥物有限,有效的抗感染治療往往被延遲,因此CRE感染患者的死亡率較高[19]。本研究中革蘭氏陰性菌中產超廣譜β-內酰胺酶的大腸埃希菌31株,肺炎克雷伯桿菌3株。耐碳青酶烯類腸桿菌7株,其中大腸埃希菌4株,肺炎克雷伯均2株,銅綠假單胞菌1株,7例患者均發生感染性休克,因多器官功能衰竭死亡,與張國揚等[12]報道一致。

本研究3種主要的革蘭陽性球菌對青霉素耐藥率100%,苯唑西林及環丙沙星耐藥率均高。對替考拉寧、萬古霉素、利奈唑胺的敏感率較高。革蘭陽性菌病原菌分布及耐藥與曹文彬、劉維佳等[20-21]研究報道一致。本研究223例惡性血液病BSI患者發生膿毒癥休克25例,經積極補液、抗感染、血管活性藥物抗休克治療,死亡16例(64%),血流感染患者發生膿毒癥休克死亡率明顯上升。

本研究中多因素分析結果顯示粒細胞缺乏期≥7 d(OR=3.306,P= 0.008)、不合理使用抗生素(OR=2.612,P= 0.004)、心功能不全(OR=6.291,P= 0.008)、腎功能不全(OR=8.419,P= 0.002)是惡性血液病BSI發生膿毒癥休克的不良危險因素。與張國揚等[12]報道一致。有研究表明,粒細胞缺乏期≥7 d的惡性血液病患者合并BSI發生膿毒癥休克的獨立危險因素[12],與本研究結果一致。由于惡性血液病患者接受化療或者造血干細胞移植,導致免疫和造血系統受到受損,粒細胞缺乏和免疫功能低下,從而導致患者發生致命感染風險高。經驗性使用抗生素未能覆蓋可能引起嚴重并發癥和致命性感染的病原菌,導致病情進展,發生膿毒癥休克,這類不合理使用抗生素策略是發生膿毒癥休克的高危因素[22]。腎功能不全是影響惡性血液病合并BSI發生膿毒癥休克的不良危險因素,BSI時腎臟血流灌注不足,導致腎微循環系統及腎小管細胞功能障礙,在急性腎功能損傷的發病機制有重要作用[23]。積極有效的液體復蘇、及時進行微生物學培養檢測,合理使用抗菌藥物,盡早應用血管活性藥物、保護心、肺、腎等重要臟器功能、倡導個性化的1 h集束化治療策略,減少血流感染死亡風險[24-25]。

本研究的局限性惡性血液病合并BSI,發生膿毒癥休克患者死亡率高達16例(64%),可能與部分BSI發生膿毒癥休克未得到充分治療,如因經濟原因放棄治療有關。多因素分析中多重耐藥等無統計學意義,可能與本研究樣本量較少有關,需擴大樣本量進一步驗證。

因此,惡性血液病合并BSI病原菌以革蘭氏陰性菌為主,縮短粒缺期、盡早合理使用抗菌藥、改善心功能不全、腎功能不全,是減少惡性血液病BIS患者發生膿毒癥休克的措施。