抗血吸蟲藥物吡喹酮制劑研究進展

龐 蕊，高振珅，王 慧，王悅尚

（1.臨沂大學醫學院，山東 臨沂 276000；2.山東福陽科技發展有限公司，山東 臨沂；3.中國藥科大學，中國 南京；4.臨沂大學農林科學學院，山東 臨沂）

血吸蟲病不容忽視，嚴重危害人類身體健康，主要有日本血吸蟲、曼氏血吸蟲、埃及血吸蟲及湄公血吸蟲等。通過寄生于宿主門靜脈和腸系膜靜脈系統，蟲卵可隨血流入肝，引起炎癥、肉芽腫及纖維組織增生[1]。華支睪吸蟲病是華支睪吸蟲寄生于人體內導致的人畜共患的疾病，是廣東地區，尤其是順德地區嚴重的公共衛生問題。其對人體危害較大，可引起惡心、腹痛、腹瀉、膽結石、肝硬化等疾病[2]，目前無有效疫苗，實際應用中多以吡喹酮作為主要的藥物治療。長江以南地區，血吸蟲多寄生于動物身上，如豬、牛、馬、羊等，影響了動物的生長發育，帶來一系列嚴重癥狀，最終導致死亡，繼而污染環境、水源及其他動物，給當地經濟發展帶來了阻礙。吡喹酮傳統劑型為片劑和粉劑，隨著藥物制劑技術的不斷發展，新劑型新技術如固體分散、透皮、植入、脂質體以及微囊等逐漸被用于吡喹酮的制劑研究中，已然成為其制劑研究的一個新的方向。因此，本文對吡喹酮的理化性質和殺蟲機制，以及近年國內外吡喹酮的制劑新技術研究進展進行了綜述。

1 吡喹酮的理化性質及殺蟲機制

吡喹酮（Praziquantel）是吡嗪-異喹啉類驅蟲劑，吡喹酮為白色或類白色結晶性粉末，味苦。本品在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚或水中不溶。吡喹酮的熔點（中國藥典四部通則0612）為136～141 ℃，有吸濕性。按干燥品計算，含C19H24N2O2應為98.0%～102.0%。有左旋和右旋光學異構體組成，左旋表現出殺蟲作用，右旋幾乎無作用，屬于廣譜抗蠕蟲藥。吡喹酮作為有效的藥物之一，一直在臨床應用于占主要地位，成為治療血吸蟲病的首選藥物，在很多國家的防治過程中起了重要作用。其對日本血吸蟲、曼氏血吸蟲、埃及血吸蟲及湄公血吸蟲等均有較好的治療效果[3-5]。其脂溶性高，因此能較好的在腸道中吸收，且吸收與分布迅速[5]。吡喹酮的體內殺蟲過程，即作用機制：一方面對血吸蟲有直接作用，通過痙攣性麻痹寄生于體內的蟲體，不能附著于血管壁，蟲體即被血流沖入肝，并在肝內死亡，使蟲體脫離宿主組織；另一方面是宿主的免疫效應，使蟲體皮層破潰，易受宿主的免疫攻擊，促使蟲體死亡[4]。

2 吡喹酮的常規制劑

2.1 吡喹酮的注射劑

楊海峰等[6]比較了吡喹酮注射液和吡喹酮片的藥效，發現在水牛體內中，吡喹酮注射液具有吸收迅速，生物利用度高，體內分布廣等特點。劉文韜等[7]進行了高濃度吡喹酮-伊維菌素復方注射劑的制備，同時展開了穩定性研究、含量測定和藥理學研究。

2.2 吡喹酮的片劑

咀嚼片是指將藥物置于口腔中經咀嚼后吞服的片劑，無崩解過程也不需要加崩解劑，但對其口感要求較高，常需要加入矯味劑。同時要控制其硬度，避免對患者牙齒造成磨損。解決了犬拒絕食用片劑的難題，增加了犬內棘球滌蟲的驅蟲率[8]。

郭志宏[9]、馬雷等[10]進行了吡喹酮咀嚼片的研究，吡喹酮咀嚼片能實現對細粒棘球滌蟲100%的驅蟲率，其治療效果與采食率有關聯，對于控制青海省犬中棘球滌蟲的感染和治療具有重要意義。張代華等[11]將常用的三種驅蟲藥合用從而更好的發揮藥效，通過單因素與正交試驗結合，不斷篩選優化工藝制備了復方咀嚼片。鄧銳涵等[12]以固體分散體和片劑相結合，以HPMCAS 為載體制備了腸溶口崩片，使藥物達到腸部才溶解吸收，減少了對胃部的刺激。

2.3 吡喹酮的栓劑

栓劑是將原料藥物與適宜的基質制成的供腔道給藥的制劑。通過制備吡喹酮水凝膠栓劑，能夠在體內發生膠凝，不會輕易從肛門漏出，且對胃腸道不良反應少，化學性質穩定，無毒無刺激，可生物降解。使用紫外吸光光度法測定含量，在264 nm 處有最大吸收，應用高效液相色譜法時，使用地西泮作為內標，家兔試驗表明經直腸給藥的吸收優于口服給藥，生物利用度更高。

3 吡喹酮的新劑型與新技術

3.1 吡喹酮的固體分散技術

將藥物高度分散在水溶性材料中以增加藥物溶解度的技術。對于固體分散體而言，使其速釋的原因主要是兩方面：一方面是載體材料的促進作用，另一方面是藥物的高度分散狀態[13]。載體材料的選擇至關重要，可直接影響制劑的療效和質量，因此需要通過試驗不斷優化處方組成，選擇合適的載體材料及其比例，同時也可應用該技術制備出最終藥物應用形式，以滿足臨床需要。

通過單一載體制備吡喹酮固體分散體，使用相應的載體材料，并利用該技術進一步制成泡騰片，發揮了速效和高效的目的，并進行了處方的篩選和優化。El-Lakkany N 等[14]PZQ-PVP 固體分散體可用于曼氏血吸蟲，通過小鼠實驗考察其生物利用度，提高其治療效果。考察藥物與載體比例對藥物釋放的影響，篩選得到優化結果，對體外溶出試驗進行評價，很大地提高吡喹酮的體外釋放度。

3.2 吡喹酮的透皮劑

透皮給藥系統可避免首過效應，藥物的吸收情況受胃腸道影響較小，延長藥物作用時間，減少給藥次數，提高了兒童老人用藥順應性。

王磊[15]通過研究吡喹酮的理化性質、體內過程、作用機制及給藥途徑，篩選溶媒并制備出了蒸發透皮給藥系統， 血藥濃度能達到400 mg/ml，考察藥物在不同情況下的溶解度，了解藥物的生物利用度，對小鼠和家兔在感染的不同時間采取不同劑量，得到不同的治療效果。最終實驗中小鼠用150 mg/mL 和200 mg/mL 濃度藥物可使減蟲率達到了100%。李小紅等[16]制備了吡喹酮透皮劑，通過實驗評價其治療效果，在感染疾病的動物體內，不同時間、不同劑量下的減蟲率。最終結論為對不同發育階段血吸蟲均有殺滅作用，尤其對二次感染的童蟲殺蟲效果更強。Li-zhi W 等[17]研究吡喹酮透皮給藥治療血吸蟲疾病的情況，可持續減少小鼠肝臟肉芽腫的面積，能夠產生良好的疾病控制的作用。

3.3 吡喹酮的植入劑

植入劑避免了首過效應，延長給藥時間，減少給藥次數，提高患者順應性[18]。但是對于不可生物降解的載體材料還需要通過手術取出，一定程度上又影響了患者的順應性。

賀宏斌等[19]制備吡喹酮緩釋包埋劑，硫化硅橡膠作為控釋材料，加入一定比例交聯劑和催化劑混合均勻后制成藥棒，并進行小鼠實驗觀察其治療效果，對蟲卵有一定的殺滅作用，可以起到防治的效果，但不能達到100%的殺蟲率。馬麗霞等[20]以PLGA 作為藥物載體通過熱熔擠出技術制備緩釋植入劑，PLGA 為可生物降解的材料，不會導致藥物在體內殘留，用于短期治療，起到緩釋的作用，并進行了含量均勻度和體外釋放度的測定，達到了預期的結果，但后期出現了暴釋現象，還需要進一步研究。Lei L 等[21]通過將吡喹酮植入體內，持續釋放藥物，在不同時間下對小鼠感染日本血吸蟲的防治情況。

3.4 吡喹酮的脂質體

脂質體是由脂質雙分子層包封形成的微小囊泡，磷脂和膽固醇的比例是影響脂質體形成重要的因素。鄧昉等[22]制備了吡喹酮脂質體凍干劑，對傳統脂質體進行改進，采用甘露醇作為凍干保護劑，提高其穩定性，解決了不穩定藥物一大難題。但仍需要增加對脂質體制備工藝的研究，考察藥物的長期穩定性。談悅等[23]將脂質體與凝膠基質混勻制備出吡喹酮脂質體凝膠，用于治療由蠕形螨引起的酒渣鼻，與普通凝膠相比具有更大的治療作用。但是臨床試驗較少，需要進行更多的臨床實驗以考察其療效和安全性。Frezza TF 等[24]研究吡喹酮脂質體對巴西曼氏血吸蟲病的防治，通過脂質體包封的藥物為 300 mg/kg時，生物利用度更高。

3.5 吡喹酮的微囊

利用天然的或合成的高分子材料作為囊殼，將固態藥物或液態藥物包裹成為的藥庫型的微型膠囊。微囊可以掩蓋藥物的不良氣味，提高藥物的穩定性，實現液態藥物固體化，延緩藥物的釋放，降低不良反應，使藥物濃集在靶區。對于吡喹酮微囊的研制，一種是以明膠為囊材，硫酸鈉為凝聚劑，運用單凝聚法進行優化，得到可供肌內注射使用的吡喹酮微囊。微囊固化時間越久，藥物釋放就越慢。另一種是可生物降解型吡喹酮微囊的研究，以明膠和阿拉伯膠為囊材，采用復凝聚法制得供肌肉注射的吡喹酮微囊，囊材的濃度和酸堿度作為影響成囊的重要因素，研究結果表明可達到緩釋和長效的作用。

4 結語

綜上，動物血吸蟲病應當積極進行預防，應當對喂養區定期殺菌消毒，遠離被污染的水源及環境，加強對動物的管理，減少該疾病帶來的經濟損失。吡喹酮的現有制劑給藥包括了口服、經皮、腔道等途徑，采用了固體分散、凝膠、微粒、脂質體等技術，口服、注射或植入給藥。常規制劑及新技術均在吡喹酮相關制劑的研究開發中有所應用。但仍存在一定局限性：如口服給藥如何掩蓋味道，增加動物采食率；注射給藥如何改善其溶解度，保證藥效；植入制劑如何維持穩定血藥濃度，避免爆釋等隱患。在今后的制劑開發中針對吡喹酮自身的特點，發揮其優勢，彌補其不足，不僅增加了給藥途徑，還可以探索改善用藥依從性，發揮藥理藥效，提高吡喹酮的生物利用度；在其他治療領域的拓展應用，值得進一步關注和探討。