乳酸/白蛋白比值、白細胞介素-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)對重癥肺炎并膿毒癥患者短期預后的預測價值

苗芝育，張 磊，李曉燕，張瑞霞，趙夢姣，高延秋

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院,河南 新鄉(xiāng) 453003;2.鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院呼吸重癥醫(yī)學科,河南 鄭州 450002)

重癥肺炎易并發(fā)膿毒癥及膿毒性休克,病死率高達50%[1]。重癥肺炎并發(fā)膿毒癥通常伴有明顯的全身中毒癥狀,導致血流動力學不穩(wěn)定、低灌注致組織器官嚴重缺氧引起乳酸(lactate,Lac)堆積、低蛋白血癥、免疫功能紊亂引發(fā)細胞因子風暴及高炎癥反應致T淋巴細胞耗竭等病理改變[2-3]。Lac已被廣泛用作組織灌注改變的標志物,其水平增加與較高的病死率密切相關[4]。肝細胞合成的白蛋白(albumin,Alb) 是一種負急性時相反應蛋白,在膿毒癥患者體內(nèi)合成數(shù)量和速度降低,從而導致低蛋白血癥[5]。Lac和Alb均是臨床上較易獲得的指標,二者比值可能具有更大的價值。白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)常被用于評估膿毒癥患者全身細胞因子反應強度,可誘導淋巴細胞增殖和分化,引起瀑布式炎癥反應級聯(lián)放大,高炎癥反應又可引起一系列免疫應答反應,導致機體細胞抗原結構改變,進而出現(xiàn)機體免疫功能紊亂,T淋巴細胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)、凋亡增加,引起免疫抑制[6-8]。Lac、Alb、IL-6和CD4+T淋巴細胞計數(shù)是臨床常用的診斷和評價膿毒癥嚴重程度的實驗室指標,能反映整體病情的進展,是預測膿毒癥風險的重要依據(jù),通常可靠性高于以流行病特征和癥狀為基礎的危險度評分系統(tǒng)[9]。因此,本研究分析乳酸/白蛋白比值 (lactate albumin ratio,LAR)、IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)及三者聯(lián)合檢測對重癥肺炎并膿毒癥預后的預測價值,旨在為臨床重癥肺炎并膿毒癥的診斷及預后評估尋找更有效的生物標志物,以期提高診斷效能及預后評估效果,從而指導臨床治療,改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022年1月至2023年6月鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院呼吸重癥醫(yī)學科(Respiratory Intensive Care Unit,RICU)收治的73例重癥肺炎并膿毒癥患者為研究對象,男45例,女28例;年齡33～94(72.00±14.11)歲。病例納入標準:(1)符合重癥肺炎診斷標準[10];(2)符合膿毒癥診斷標準[11];(3)年齡≥18歲;(4)臨床資料完整。排除標準:(1)免疫缺陷或晚期腫瘤患者;(2)長期應用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素患者;(3)發(fā)病前存在嚴重器官功能衰竭患者;(4)有原發(fā)性肺外嚴重感染病灶患者;(5)入組前2周內(nèi)應用影響Lac代謝藥物的患者;(5)妊娠和哺乳期婦女;(6)放棄治療或失訪者。依據(jù)患者28 d生存結局將患者分為生存組 (n=43)和死亡組 (n=30)。本研究經(jīng)鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院倫理委員會批準(批準文號:202131),所有患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集

通過查閱電子病歷收集患者的臨床資料,包括:年齡、性別及合并高血壓、糖尿病、冠狀動脈性心臟病(coronary artery heart disease,CHD)及慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)情況,入住RICU治療時的序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment,SOFA)、急性生理與慢性健康狀態(tài)評價系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ,APACHEⅡ)評分、平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)、英國胸科協(xié)會改良肺炎評分(Confusion,uremia,respiratory,blood pressure,age 65 years,CURB-65)評分、總膽紅素(total bilirubin,Tbil)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、血小板計數(shù) (platelet count,PLT)、白細胞 (white blood cell,WBC)計數(shù)、降鈣素原 (procalcitonin,PCT)、C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)。

1.3 Lac、Alb、IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)

入住RICU后第1、3、7天,抽取患者動脈血1.0 mL,肝素抗凝,2 min內(nèi)應用全自動血氣分析儀(丹麥雷度米特醫(yī)療設備上海有限公司) 檢測Lac水平。抽取患者外周靜脈血4.0 mL,置于不含有抗凝劑的真空采血管,3 000 r·min-1離心10 min,分離上層血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗,應用雅培C16000 全自動生化分析儀測定患者血清中白蛋白水平;采用酶聯(lián)免疫吸附試驗,應用德國羅氏電化學發(fā)光儀 e601測定患者血清中IL-6水平,試劑盒購自美國 DPC 公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。并分別計算2組患者第1、3、7天的LAR (LAR=Lac/Alb×100%)。另抽取患者外周靜脈血4.0 mL,置于含有抗凝劑的真空采血管,應用美國BD FACSCantoⅡ流式細胞儀檢測淋巴細胞亞群計數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 2組患者臨床資料比較

2組患者的性別、年齡、合并高血壓占比、合并糖尿病占比、合并CHD占比、合并COPD占比、治療措施、RICU住院時間以及入住RICU時的Tbil、MAP、PLT、Scr、WBC計數(shù)、PCT、CRP比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);死亡組患者的APACHEⅡ評分、CURB-65評分顯著高于生存組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結果見表1。

表1 2組患者的臨床資料比較

2.2 2組患者的LAR、IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)及SOFA評分比較

第1、3、7天,死亡組患者的CD4+T淋巴細胞計數(shù)顯著低于生存組,SOFA評分顯著高于生存組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。第1天,死亡組與生存組患者的LAR、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05) ;第3、7天,死亡組患者的LAR及IL-6水平顯著高于生存組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。生存組患者第3、7天的 LAR、IL-6、SOFA顯著低于第1天,第7天的LAR、IL-6、SOFA顯著低于第3天,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);生存組患者第3、7天的 CD4+T淋巴細胞計數(shù)顯著高于第1天,差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05);生存組患者第7天與第3天的CD4+T淋巴細胞計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)。死亡組患者第7天的IL-6水平顯著低于第1、3天 (P<0.05),第1天的IL-6水平與第3天比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); LAR、CD4+T淋巴細胞計數(shù)、SOFA各時間點間比較差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)。結果見表2。

表2 2組患者不同時間點LAR、IL-6水平、CD4+T淋巴細胞計數(shù)及SOFA評分比較

2.3 不同時間點LAR、IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)與SOFA的相關性分析

Pearson相關性分析顯示,第3天,重癥肺炎并膿毒癥患者LAR、IL-6水平與SOFA評分呈顯著正相關(r=0.385、0.394,P<0.05);第7天,LAR、IL-6與SOFA評分亦呈顯著正相關(r=0.418、0.402,P<0.05);第3、7天,CD4+T淋巴細胞計數(shù)與SOFA評分均呈顯著負相關(r=-0.451、-0.454,P<0.05)。結果見圖1。

圖1 重癥肺炎并膿毒癥患者LAR、IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)與SOFA評分的相關性

2.4 重癥肺炎并膿毒癥患者28 d死亡的影響因素分析

Logistic回歸分析結果顯示,APACHEⅡ評分、第3天的LAR、IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)及第7天的IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)是重癥肺炎并膿毒癥患者28 d死亡的影響因素(P<0.05)。結果見表3。

表3 重癥肺炎并膿毒癥患者28 d死亡的危險因素多因素logistic回歸分析

2.5 LAR、IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)對重癥肺炎并膿毒癥患者預后的預測價值

ROC曲線顯示,APACHE Ⅱ評分對重癥肺炎并膿毒癥患者的28 d死亡有一定的預測價值(P<0.05);第3天的 LAR、IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)及三者聯(lián)合對重癥肺炎并膿毒癥患者的28 d死亡有一定的預測價值(P<0.05);第7天的IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)及二者聯(lián)合對重癥肺炎并膿毒癥患者的28 d死亡有一定的預測價值(P<0.05)。APACHE Ⅱ評分預測重癥肺炎并膿毒癥患者28 d死亡的曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.769,第3天的 LAR、IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)及三者聯(lián)合預測重癥肺炎并膿毒癥患者28 d死亡的AUC分別為0.795、0.757、0.770、0.891,第7天的IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)及二者聯(lián)合預測重癥肺炎并膿毒癥患者28 d死亡的AUC分別為 0.743、0.802、0.888。第3天的LAR、IL-6和CD4+T淋巴細胞計數(shù)聯(lián)合預測重癥肺炎并膿毒癥患者28 d死亡的AUC值最大。結果見圖2和表4。

圖 2 各指標單獨及聯(lián)合預測重癥肺炎并膿毒癥患者28 d死亡的ROC曲線

表4 各指標對重癥肺炎并膿毒癥患者28 d死亡的預測價值

3 討論

重癥肺炎是膿毒癥常見的病因之一,因為內(nèi)源性內(nèi)毒素的作用,重癥肺炎合并膿毒癥患者在重癥監(jiān)護病房(intensive care unit,ICU)病死率最高[12]。在膿毒癥病程進展過程中,易出現(xiàn)炎癥因子風暴、器官灌注不足、白蛋白大量被消耗和嚴重免疫抑制甚至免疫麻痹逐漸加重。研究表明,在膿毒癥病程進展過程中導致遠期病死率高的原因是高炎癥反應及持續(xù)的免疫抑制狀態(tài)[13],因此,動態(tài)監(jiān)測患者炎癥及免疫狀態(tài)對評估患者的疾病嚴重程度及預后至關重要。

Lac是組織缺氧情況下糖酵解產(chǎn)物,可以反映低灌注情況下機體無氧代謝產(chǎn)物的增加。研究表明,Lac在評估重癥肺炎、膿毒癥、膿毒性休克等急危重癥患者病情嚴重程度方面有一定作用,在ICU等重癥科室中Lac可作為預測患者死亡風險的生物標志物[14-16]。Alb具有抗炎、維持血管內(nèi)皮功能完整性等作用,也可減輕機體過度炎癥反應的不利影響[17]。ARNAU-BARRéS等[5]研究發(fā)現(xiàn),Alb是影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素。雖然Alb水平對膿毒癥患者的預后預測價值已經(jīng)被證實,但其受到慢性疾病、膳食補充和炎癥的影響,單獨預測膿毒癥患者預后仍有很大的局限性[18]。CAKIR等[18]研究結果顯示,LAR比Lac或Alb單獨預測重癥監(jiān)護室膿毒癥患者的預后更有效。本研究結果顯示,死亡組各時間點的LAR均顯著高于生存組,生存組患者第3、7天的LAR顯著低于第1天,死亡組患者的LAR先降低后升高,但3個時間點間LAR比較差異無統(tǒng)計學意義;這進一步證實,LAR能夠反映重癥肺炎并膿毒癥患者病情嚴重程度。而生存組患者經(jīng)治療LAR逐漸降低,推測是由于患者經(jīng)治療后血流動力學逐漸穩(wěn)定,組織缺氧得以糾正,感染得以控制,從而導致LAR逐漸降低;死亡組患者的LAR呈先降低后升高,考慮可能是經(jīng)積極糾正缺氧及補充Alb使LAR降低,后來因病情加重,感染控制不佳,并發(fā)休克、多臟器器官功能衰竭等并發(fā)癥,導致Lac大量堆積,Alb消耗過多,從而導致LAR升高,但變化不顯著。SHIN等[17]、LICHTENAUER等[19]研究報道,LAR可以作為一個預測膿毒癥患者病死率更強的指標,LAR與患者住院及出院后病死率密切相關,這與本研究結果相似。因此, LAR增高可能是重癥肺炎并膿毒癥患者預后差的一個危險信號,動態(tài)檢測其變化對了解重癥肺炎并膿毒癥患者病情嚴重程度變化及指導臨床早期治療有一定幫助。

IL-6是一種二級炎癥反應介質(zhì),是細胞因子風暴的核心成員,一般細菌感染 1 h 后血液中 IL-6 水平迅速升高,2 h 即達到高峰,且半衰期最長,因此血漿中 IL-6水平能反映疾病的發(fā)展和轉歸[3]。IL-6 過度表達可催化和放大機體炎癥反應,造成組織器官的損傷及功能障礙。本研究結果顯示,第3、7天,死亡組患者的IL-6水平高于生存組;生存組患者第3、7天的IL-6水平顯著低于第1天,而死亡組患者第7天的 IL-6水平顯著低于第1、3天。這說明,2組患者在確診重癥肺炎并膿毒癥初始時的炎癥反應強度相近,經(jīng)治療2組患者IL-6水平均下降,但死亡組患者機體內(nèi)仍存在高炎癥反應。這與HAVELKA等[20]、ZHAO等[21]、WEIDHASE等[22]和ROS-TORO等[23]相關研究結果相似。因此,IL-6與重癥肺炎并膿毒癥患者的病情嚴重程度及預后有關,動態(tài)監(jiān)測IL-6水平對患者的及時有效治療和預后評估至關重要。

CD4+T 淋巴細胞是細胞免疫反應重要的組成部分,主要參與調(diào)節(jié)體液免疫,且有細胞毒性作用,在病原體清除中發(fā)揮直接作用,其水平變化可間接反映患者的免疫狀態(tài)[24-25]。MONNERET等[26]研究發(fā)現(xiàn),與膿毒癥早期炎癥反應相比較,80%患者因免疫抑制導致感染而預后更差,患者的預后與免疫抑制密切相關。本研究結果顯示,第1、3、7天,死亡組患者的CD4+T淋巴細胞計數(shù)低于生存組;生存組患者第7天的 CD4+T淋巴細胞計數(shù)顯著高于第1天,死亡組患者各時間點間CD4+T淋巴細胞計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義。這說明,膿毒癥患者在發(fā)病早期可能因為過度免疫應答引起免疫失調(diào)、免疫功能紊亂,導致CD4+T淋巴細胞計數(shù)降低;生存組患者經(jīng)治療免疫功能逐漸恢復,CD4+T淋巴細胞計數(shù)持續(xù)升高;死亡組患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)持續(xù)較低,考慮可能與病情發(fā)展迅速,細胞免疫在較早期即由激活狀態(tài)轉為抑制狀態(tài)且免疫抑制狀態(tài)一直持續(xù)并加深有關,即膿毒癥發(fā)展后期仍具有明顯的免疫抑制。既往研究表明,持續(xù)低水平的淋巴細胞可增加患者的28 d病死率,也是增加重癥患者合并繼發(fā)感染及持續(xù)低血壓發(fā)生風險的獨立危險因素之一[27-28]。因此,動態(tài)監(jiān)測CD4+T淋巴細胞變化,可早期識別免疫功能紊亂,給予及時有效治療,從而減緩膿毒癥進展,改善患者預后。

SOFA評分是反映重癥患者器官功能障礙的風險模型[29]。多器官功能衰竭是重癥肺炎的常見并發(fā)癥,早期對重癥肺炎患者進行器官功能障礙評估,對重癥肺炎患者預后有著積極意義。張康等[30]研究報道,SOFA評分每提升1個層級,患者病死率增加1倍,運用SOFA評分可持續(xù)動態(tài)評估重癥肺炎患者的預后。HU 等[31]研究報道,SOFA 評分作為膿毒癥的診斷標準對評估膿毒癥患者的預后具有良好的價值。本研究結果顯示,生存組患者第3、7天的SOFA評分顯著低于第1天,第7天的SOFA評分顯著低于第3天;第1、3、7天,死亡組患者的SOFA評分高于生存組。說明,SOFA評分越高,重癥肺炎并膿毒癥患者的預后越差,SOFA可以評估膿毒癥患者病情的嚴重程度,動態(tài)反映病情的變化,但考慮其可能對多因素結果造成影響,未納入多因素研究中。此外,本研究結果顯示,重癥肺炎并膿毒癥患者的 SOFA 評分與LAR、IL-6呈正相關,與CD4+T淋巴細胞呈負相關;以SOFA評分作為重癥肺炎并膿毒癥預后的參考,SOFA評分與LAR、IL-6、CD4+T淋巴細胞之間有良好相關性,提示LAR、IL-6、CD4+T淋巴細胞可能是重癥肺炎并膿毒癥患者預后的影響因素,監(jiān)測LAR、IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)對預測重癥肺炎并膿毒癥患者的預后有重要意義。

本研究logistic回歸分析結果顯示,APACHE Ⅱ評分,第3天的LAR、IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù),以及第7天的IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)是影響重癥肺炎并膿毒癥患者28 d死亡的相關因素。ROC曲線顯示,APACHE Ⅱ評分,第3天的 LAR、IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)及三者聯(lián)合,第7天的IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)及二者聯(lián)合對重癥肺炎并膿毒癥患者28 d死亡均有一定的預測價值;第3天的LAR、IL-6和CD4+T淋巴細胞計數(shù)聯(lián)合預測重癥肺炎并膿毒癥28 d死亡的AUC值最大。這說明,與單個指標預測相比,聯(lián)合檢測第3天的LAR、 IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)能夠更好地評估患者病情嚴重程度及預后。本研究結果顯示,雖然存活組與死亡組患者第7天的 LAR及CURB-65評分差異有統(tǒng)計學意義,然而logistic回歸分析并未顯示其為死亡的相關因素,考慮與本研究為單中心、回顧性研究且樣本量較小有關,后續(xù)可進一步開展前瞻性、大樣本量研究。

4 結論

APACHE Ⅱ評分、入院第3天的 LAR、IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)以及第7天的IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)是影響重癥肺炎并膿毒癥患者28 d死亡的相關因素;聯(lián)合檢測第3天的 LAR、IL-6、CD4+T淋巴細胞計數(shù)能夠更好地評估患者病情嚴重程度及預后。本研究中相關指標是臨床上常用生物學指標,較復雜評分系統(tǒng)更加有效,故臨床醫(yī)生可慮將其作為一項輔助指標。