川芎的化學成分和藥理作用研究進展

梁 旗，張來賓，呂潔麗

(新鄉醫學院藥學院,河南 新鄉 453003)

川芎(LigusticumchuanxiongHort.)系傘形科藁本屬多年生草本植物,其干燥根莖為入藥部位,始載于《神農本草經》,列為上品[1]。川芎為川產道地藥材之一,其氣香濃,性溫,味苦辛,歸肝經、膽經、心包經,具有活血行氣、祛風止痛的功效[2]。川芎辛溫香燥,走而不守,既能行散,上行可達巔頂,又入血分,下行可達血海[3]。川芎化學成分主要為苯酞[4-5]、生物堿[6]、酚酸、多糖等,對神經、呼吸和心腦血管系統等均具有廣泛藥理活性,對其生物活性的研究主要集中在抗動脈粥樣硬化[7]、神經保護[8-9]、抗血小板聚集、抗凝血[10]、抗氧化[11]、抗腫瘤、抗炎[12-13]等方面,是臨床治療偏頭痛、心腦血管疾病、內分泌疾病、婦科疾病等常用中藥[14-15]。本文對川芎的化學成分及其藥理作用研究進展進行綜述,以期為川芎的臨床應用和資源開發提供依據。

1 川芎化學成分

1.1 苯酞

根據母核類型結構,苯酞類化合物可分為簡單苯酞類、羥基苯酞類、二聚苯酞類。苯酞類成分是川芎中重要的活性成分,與川芎活血化瘀、祛風止痛的功效密切相關[16]。簡單苯酞類化合物主要有藁本內酯、洋川芎內酯(senkyunolide,SE)A、3-丁烯基苯酞等[17-20]。羥基苯酞類化合物主要有SEB、4,7-二羥基-3-丁基苯酞、藁本苷A等[19,21-38]。二聚苯酞類化合物主要有SEO、歐當歸內酯A、東當歸內酯B等[39-52]。

1.2 揮發油

揮發油是傘形科植物的特征性成分之一,在川芎中含量較高,主要包括苯酞、烯萜和烯醇類[53];苯酞類化合物中,簡單苯酞類和羥基苯酞類存在于揮發油中,主要為簡單苯酞類中的藁本內酯和丁烯基苯酞,相對含量分別為67.46%和5.06%[54]。除苯酞類,其他揮發油類成分主要有α-水芹烯、α-蒎烯、α-側柏烯等[55-57]。

1.3 酚酸

酚酸類成分也是川芎的主要活性成分,具有多方面的藥理作用,其中阿魏酸含量較高,且關于阿魏酸藥理活性的相關研究報道也較多[15]。川芎中酚酸類成分主要有煙酸、原兒茶酸、阿魏酸等[36,58-65]。

1.4 生物堿

川芎中的生物堿雖具有較強的生物活性,但其含量很少,成分主要有川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP)、1-乙酰基-β-咔啉、腺苷等[8,66-67],代表成分為TMP。

1.5 其他成分

川芎中還存在萜類[62,68-69]、黃酮[67,70-71]、甾體[19,67]、皂苷[72]、酰胺[67,73]、腦苷[73]、多糖、苯丙素[67,74]、聚炔[74]等化學成分。有研究表明,川芎多糖(polysaccharides from Ligusticum chuanxiong,LCP)由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、鼠李糖、甘露糖組成[75]。有學者采用二乙氨乙基-纖維素柱色譜和凝膠滲透色譜分離純化,首次從川芎中分離得到LCP-1、LCP-2、LCP-3和LCP-4共4種雜多糖[76]。ZHANG等[77]從川芎中分離得到免疫阿拉伯聚糖LCP70-2A,且確定LCP70-2A中的阿拉伯糖絕對構型為L-構型。ZHONG等[78]通過Sephacry1S-300高分辨色譜和二乙氨乙基瓊脂糖凝膠快速流動色譜分離得到LCP-1a 和LCP-3a 2個多糖組分。

2 藥理作用

2.1 對心腦血管系統的作用

2.1.1 抗腦缺血和腦神經保護作用

研究發現,TMP(20 mg·kg-1、 40 mg·kg-1)可以通過激活磷脂酰肌醇3-激酶途徑促進神經前體細胞移動到缺血受損區域,從而實現對中腦動脈栓塞大鼠模型大腦的保護作用,這可能是TMP減輕腦缺血損傷的機制之一[79]。Z-藁本內酯(15 mg·kg-1)通過鼻內給藥預處理可有效減少腦組織缺血損傷,改善神經功能,核轉錄因子E2相關因子2(nuclear factor-erythroid 2 related factor 2,Nrf2)和熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)70細胞應激反應途徑在Z-藁本內酯增強缺血耐受中起關鍵作用,故其保護機制可能與Z-藁本內酯對Nrf2和HSP70細胞信號通路的調節有關[80]。藁本內酯通過在體內和體外激活單磷酸腺苷依賴蛋白激酶信號通路誘導動力蛋白相關蛋白1介導的線粒體裂變,提高了線粒體膜通透性和腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)的產生,降低了Ca2+超負荷和活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成,并進一步誘發線粒體裂變和線粒體自檢來保護神經免受缺血性卒中的損傷[81]。線粒體自噬在大腦缺血/再灌注過程中起關鍵作用,可及時減少功能失調的線粒體,藁本內酯可以通過第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源蛋白誘導激酶1/Parkin信號通路促進線粒體自噬來改善缺血性中風的神經元損傷[82]。川芎苯酞(25 mg·kg-1、 50 mg·kg-1)可通過灌胃給藥減少大鼠腦缺血梗死的面積,對大鼠局灶性腦缺血有保護作用,其機制可能與川芎苯酞抑制血小板依賴性血栓形成和改善血液流變參數有關[83];有研究證明,川芎揮發油(30.7 mg·kg-1·d-1)可以通過提高腦缺血/再灌注模型大鼠中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的活性,降低丙二醛水平,從而顯著降低縫合線栓塞所致的腦梗死發生率[84]。另有研究報道,川芎揮發油可降低大鼠腦組織細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion moleacule-1,ICAM-1)、血清內皮素(endotoxin,ET)和腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)水平,減少中性粒細胞浸潤,從而減輕炎癥反應,發揮川芎揮發油對腦缺血/再灌注損傷大鼠腦組織的保護作用[85]。此外,川芎揮發油(40 mg·kg-1)可以通過改善小鼠的能量代謝和中樞膽堿能神經系統功能來提高Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶水平,并降低乙酰膽堿酯酶水平,以保護缺氧腦組織[86]。腦缺血/再灌注可誘導缺血性腦細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated protein kinase,ERK)的活化,而局灶性腦缺血/再灌注損傷會誘導缺血腦細胞部分ERK的激活,是人腦組織的一種自我保護機制,而阿魏酸鈉(sodium ferulate,SF)可促進缺血大腦皮層ERK的激活,減輕皮層細胞的缺血損傷[87]。有研究報道,SEI對局灶性腦缺血/再灌注損傷模型大鼠腦組織具有保護作用,其機制是通過激活ERK1/2和Nrf2 /血紅素加氧酶1(heme oxygenase 1,HO-1)信號通路,并抑制caspase-3的表達來實現[88]。LUO等[89]研究報道,SEH預處理顯著抑制了1-甲基-4-苯基吡啶(1-methyl- 4-phenylpyridinium,MPP)誘導的PC12細胞的神經毒性和細胞凋亡,降低了MPP對促凋亡因子B淋巴細胞瘤-2相關X蛋白(B-cell lymproma-2-associated X protein,Bax)和caspase-3表達的影響;SEH還通過減少ROS的產生、線粒體膜電位損失、細胞色素C釋放和丙二醛水平來預防氧化應激,同時增加抗氧化酶活性;此外,SEH還可抑制核因子(nuclear factor,NF)-κB和c-Jun N-端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)的核積累和磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)的活性。這表明,SEH可以通過ROS介導的MAPK信號通路發揮神經保護作用。另有研究報道,SEI可通過調節JNK/caspase-3信號轉導通路和細胞凋亡來保護小鼠神經母細胞瘤細胞免受谷氨酸毒性[90]。

2.1.2 抗心肌缺血作用

譜效關系研究表明,川芎抵抗心肌缺血的主要成分包括TMP、阿魏酸、蛇床內酯和藁本內酯,TMP和阿魏酸可顯著降低急性心肌缺血犬的血清乳酸,而藁本內酯可顯著降低血清游離脂肪酸水平[91]。有研究通過建立川芎藥材譜效關系評價的方法,獲得了川芎藥效活性物質,包括藁本內酯、SE、阿魏酸、TMP,其中阿魏酸、TMP可顯著降低血清中丙二醛水平,并顯著提高血清超氧化物歧化酶活性[92]。有研究報道,TMP能減輕缺血后心肌單相動作電位的改變程度,發揮抗缺血性室性心律失常的作用,這種作用機制可能與抑制折返運動的形成有關[93]。有研究報道,SEA可改善再灌注期間的冠狀動脈血流量,并降低離體大鼠心臟中白細胞介素(interleukin,IL)-1β水平和血栓素(thromboxane,TX)B2與6-酮-前列腺素1α的比值;SEA處理后,室性心動過速和室顫的發生率降低,且持續時間縮短;此外,4,5-二氫-3-丁烯基苯肽對離體大鼠心臟缺血/再灌注誘導的血管內皮細胞損傷具有保護作用[94-95]。高偉等[96]采用SEA預處理體外培養的大鼠心臟微血管內皮細胞,結果顯示,SEA可保護心肌微血管內皮細胞免受缺氧/復氧損傷,有效增加存活細胞的數量,增強一氧化氮(nitrogen monoxide,NO)和誘導性NOS(inducible NOS,iNOS)活性,降低ET活性,同時提高iNOS mRNA的表達水平,而ET mRNA的表達受到抑制,推測SEA對心肌微血管內皮細胞缺氧/復氧損傷的保護作用可能與iNOS mRNA和ET mRNA的表達有關。TMP可通過提高14-3-3γ蛋白的表達,促進B淋巴細胞瘤-2基因向線粒體易位,改善線粒體功能,對脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導的心臟損傷具有保護作用[97]。SF可緩解心肌肥大大鼠模型腹主動脈縮窄引起的心肌肥大,其機制可能與抑制蛋白激酶C和MAPK信號通路有關[98]。

2.1.3 血管保護作用

LIANG等[99]研究報道,藁本內酯和丁烯基苯酞與大鼠主動脈平滑肌細胞膜有親和性,可以分別在5.5 μmol ·L-1和 11.1 μmol·L-1的濃度下有效抑制堿性成纖維細胞生長因子刺激的血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖,但對正常的VSMC生長沒有影響。TMP和丁烯基苯酞可保護血管內皮細胞免受過氧化氫介導的氧化應激損傷,主要機制是增加磷脂酰膽堿和磷脂酰肌醇水平,減少花生四烯酸的釋放,并抑制胞質磷脂酶A、磷脂酶Cγ和ERK1/2的磷酸化[100]。同時,TMP可以通過劑量和時間依賴性方式顯著抑制VSMC的增殖,這種抑制作用是通過減少細胞核抗原和C-myc基因的表達來實現[101]。TMP還能夠抑制血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)誘導的DNA合成,降低ET-1水平和ET-1 mRNA分泌,提高還原型輔酶Ⅰ和還原型輔酶Ⅱ氧化酶活性、細胞內ROS水平和ERK磷酸化水平,保護血管平滑肌細胞[102]。此外,TMP還可以通過減少NF-κВ的激活和降低骨形態發生蛋白-2的表達來抑制Ang Ⅱ誘導的VSMC增殖[103]。TMP還可預防過氧化氫氧化應激引起的內皮細胞功能障礙[104]。有研究表明,川芎醇提取物能夠保護血管內皮細胞,可能機制有:(1)改善血清脂質水平,降低膽固醇的有害作用;(2)通過增強肝臟抗氧化活性或抗氧化水平來降低體內的ROS水平,清除高膽固醇血癥產生的ROS;(3)促進內皮型NOS衍生的NO的產生;(4)抵消炎癥細胞因子TNF-α、 ICAM-1等的表達上調,減少內皮細胞損傷[105]。有研究報道,miR-34a-5p通過抑制沉寂信息調節因子(sirtuin 1,Sirt1)表達來促進冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction,CMD),而TMP可通過抑制miR-34a-5p和促進Sirt1表達,緩解內皮細胞功能障礙,并抑制炎癥和血小板活化,進而發揮內皮細胞保護作用,最終達到預防CMD的目的[106]。Nrf2可通過激活抗氧化反應元件介導的基因來對抗氧化應激的關鍵轉錄因子,而Z-藁本內酯可以有效激活Nrf2來保護血管內皮細胞免受氧化應激損傷,挽救高脂肪飲食誘導的動脈粥樣硬化[107]。TMP還可通過ROS/非對稱性二甲基精氨酸/二甲基精氨酸二甲氨基水解酶Ⅱ/內皮型NOS/NO途徑減輕血管內皮細胞的鐵過載損傷[108]。

2.1.4 抗血栓作用和血管舒張作用

TMP具有一定的抗血小板特性,可選擇性地抑制高剪切速率下血小板血栓的形成;高剪切速率下發生的血小板血栓是由血管性血友病因子與血小板受體蛋白GP Ⅰbalpha和GP Ⅱb/Ⅲa的相互作用介導的,因此,TMP可能是通過抗血小板聚集作用來抑制血管性血友病因子介導的血小板血栓形成[109]。

藁本內酯可通過抑制電壓依賴性鈣通道和受體操控式鈣通道以及受體介導的Ca2+流入和釋放來誘導大鼠腸系膜動脈血管擴張[110]。SEA和Z-藁本內酯均具有血管舒張作用,并對血管收縮具有拮抗作用,其中Z-藁本內酯的藥理活性比SEA更顯著,但這種作用的基本機制并不明確[111]。在細胞膜色譜系統中,藁本內酯和丁烯基苯酞可以作用于大鼠動脈細胞膜,進而抑制去甲腎上腺素酒石酸氫鹽和氯化鈣誘導的血管收縮,其中藁本內酯的抑制效果更明顯[112]。

2.2 抗痙攣作用和鎮痛作用

川芎水提物可以調節前列腺素E2、前列腺素F2α、TXB2和6-酮-前列腺素F1α水平,以達到對實驗性痛經大鼠的鎮痛效果[113]。研究發現,偏頭痛模型大鼠對SEI和SEH的吸收強度高于正常大鼠,故推測SEI和SEH是川芎中治療偏頭痛的2種重要活性成分[114]。川芎不僅能延長天麻素和天麻苷元在血中的滯留時間和半衰期,而且能延長天麻苷元在腦組織中的生物利用度及停留時間,減緩天麻素和天麻苷元的消除速度[115]。苯酞二聚體對催產素誘導的子宮平滑肌收縮有抑制作用,其機制可能是通過抑制細胞外Ca2+內流和細胞內Ca2+釋放來減少子宮平滑肌收縮[116]。

2.3 解熱和抗炎作用

川芎揮發油對靜脈注射細菌內毒素誘導的發熱兔有解熱作用,單胺神經遞質可在川芎解熱作用中起部分作用[117]。川芎揮發油的解熱機制之一可能是抑制啤酒酵母誘導發熱大鼠下丘腦中環加氧酶(cyclooxygenase,COX)-2 mRNA的表達,從而降低前列腺素E2水平,下調中樞體溫調定點來達到解熱作用[118]。有研究測定了17種對COX-1和COX-2有抑制作用的配體,結果發現,SEO是COX-3的選擇性抑制劑,具有抗炎作用[119]。Z-藁本內酯對孕烷X受體具有生物活性,這可能是川芎抗熱和抗炎的重要藥效學基礎[120]。SEI可通過抑制NF-κB信號通路活性來實現抗炎作用[121]。有研究發現,TMP通過抑制角質細胞中的腫瘤壞死因子受體相關因子6/應激活化蛋白激酶/NF-κB信號通路來調節銀屑病樣炎癥,這證明了TMP可減輕咪喹莫特誘導的銀屑病樣皮膚病變的嚴重程度,并降低銀屑病面積與嚴重性指數評分[122]。

2.4 抗腫瘤作用

LCP具有非常顯著的抗癌作用,體外向人肝癌細胞(human hepatocellular carcinomas,HepG2)中加入不同濃度的LCP,隨著藥物濃度的增加,HepG2細胞的存活率降低,這表明,LCP可在體外顯著抑制HepG2細胞增殖,并通過阻滯G1期細胞來誘導HepG2細胞凋亡[123]。有研究從粗多糖中分離并純化了LCP0、LCP1和LCP2三種新型多糖組分,與LCP0相比,LCP2和LCP1對HepG2、人肝癌細胞SMMC7721、人非小細胞肺癌細胞A549和人結腸癌細胞HCT-116的生長表現出相對更高的抗氧化活性[124]。TMP可在一定范圍內以劑量依賴性方式顯著控制HepG2細胞的增殖,細胞周期在G0/G1期受到阻礙。TMP還能降低線粒體膜電位,增加細胞色素C的釋放,改善caspase的活性[125]。TMP還能通過抑制自然殺傷組蛋白2D相關信號通路來抑制上皮-間充質轉化的進展[126]。還有研究發現,TMP可顯著下調原代大鼠視網膜神經細胞中CXCR4基因的表達,保護原代大鼠視網膜神經細胞免受過氧化氫誘導的損傷[127];因此,TMP是治療視神經膠質瘤潛在的候選化合物。

2.5 抗氧化作用

TMP可有效降低慶大霉素誘導的ROS形成,進而防止脂質過氧化,保護線粒體功能,維持線粒體膜電位,促進ATP產生;TMP還減輕了慶大霉素引起的氧化應激和凋亡誘導的腎小管上皮細胞損傷[128]。從川芎中分離的多糖LCPA、LCPB和LCPC具有抗氧化和細胞毒性作用,其中,多糖LCPB顯示出最高的抗氧化和細胞毒性作用[129]。Z-藁本內酯對亞油酸的自發氧化、維生素C/Fe2+和還原型輔酶Ⅱ誘導的線粒體氧化、自發氧化和過氧化氫誘導的氧化均具有劑量依賴性抗氧化作用[130]。SEI和SEH可誘導HO-1的生成,以降低ROS和HepG2中脂質過氧化物的形成,并增強細胞對過氧化氫誘導的氧化損傷的抵抗力;血紅素加氧酶抑制劑錫原卟啉IX可顯著限制SE立體異構體的抗氧化作用;因此,SEH和SEI能通過激活HO-1途徑減輕氧化損傷[131]。有研究檢測了粗多糖對1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基離子和超氧陰離子的抗氧化能力、總螯合能力以及減少脂質過氧化的能力,結果表明,粗多糖是一種強還原劑,對超氧自由基和脂質過氧化產物具有抑制作用[132]。

2.6 對呼吸系統的作用

有研究發現,川芎輔助治療可明顯改善慢性特發性肺纖維化患者的臨床癥狀[133]。有研究報道,TMP通過減少嗜酸性粒細胞和中性粒細胞的涌入來緩解哮喘模型小鼠變應性氣道炎癥,其機制可能是通過調控細胞因子譜和轉錄因子T-bet/GATA-3和Foxp3/RORγ的比值來調節輔助性T細胞(helper T cell,Th)1/Th2和調節性T細胞(regulatory T cells,Treg)/Th17的平衡,進而達到緩解炎癥的目的[134]。此外,有研究報道,TMP在本質上類似于4-氨基吡啶,可有效阻斷K+通道,增強豚鼠氣管的基線張力,發揮抗哮喘作用[135]。在卵清蛋白誘導的小鼠哮喘模型中,TMP可抑制氣道對乙酰甲膽堿和肺部炎癥的高反應性和肺部炎癥,進而抑制炎癥細胞,如中性粒細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞等炎癥細胞產生;TMP還可顯著降低哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中IL-4、IL-5、IL-17A、巨噬細胞炎癥蛋白-1 α(macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α,也稱CCL3)、CCL19和CCL21的水平,誘導CCL19受體C-C趨化因子受體7型、信號轉導及轉錄激活因子(signal transducers and activators of transcription,STAT3)和p38 MAPK蛋白表達下調[136];說明,TMP對雞卵清蛋白誘導的哮喘模型變應性氣道炎癥變化及相關趨化因子和受體具有顯著的抑制作用,并且該作用可能與STAT3和p38 MAPK途徑受到抑制有關。陳懿等[137]研究報道,TMP可有效減輕LPS誘導的急性呼吸窘迫綜合征肺水腫,其機制可能與水通道蛋白(aquaporin,AQP)1、AQP5的表達上調有關。徐朋飛[138]研究報道,川芎能通過減輕肺部炎癥反應,抑制膠原沉積,改善氣道重塑,抑制血管新生,糾正氧化和抗氧化失衡等多種途徑發揮治療大鼠間質性肺病的作用。有研究顯示,SEI可減輕盲腸結扎和穿刺(cecal ligation and puncture,CLP)誘導的膿毒癥模型小鼠肺損傷;其機制可能是:SEI顯著降低CLP手術后小鼠血漿和肺組織中TNF-α、IL-1β和IL-6水平,抑制JNK、ERK、p38 MAPK和p65的磷酸化;髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)免疫熒光顯示,SEI處理的CLP小鼠的中性粒細胞數顯著低于對照組,而且,SEI處理可顯著抑制小鼠血小板活化,降低肺組織和血漿中的中性粒細胞外圈閉(neutrophil extracellular trap,NET)水平;體外實驗表明,SEI處理顯著降低了佛波酯刺激的MPO-DNA水平,中性粒細胞與CLP小鼠血小板共培養可導致MPO-DNA復合物水平升高,而SEI可部分逆轉血小板對NET形成的影響[139]。另有研究表明,阿魏酸可改善LPS誘導的小鼠急性肺損傷,其作用可能是通過抑制Toll樣受體4/NF-κB信號通路的激活來抑制炎癥反應[140]。

2.7 對肝腎功能的作用

HU等[141]研究報道,TMP(40～80 μmol·L-1)可顯著降低細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白E1和細胞周期蛋白激酶2的表達,并通過抑制肝星狀細胞(hepatic stellate cell,HSC)的增殖改變HSC周期,降低Bcl-2的表達,提高HSC中Bax的表達,并抑制結締組織生長因子表達,從而預防肝纖維化。LU等[142]研究報道,TMP(100 mg·kg-1)可通過Nrf2/缺氧誘導因子-1α通路依賴機制明顯改善肝脂肪變性。MA等[143]研究報道,TMP治療可顯著緩解環磷酰胺及其活性代謝物4-氫過氧環磷酰胺誘導的肝毒性作用,改善肝臟結構和功能,抑制氧化應激和細胞焦亡,這與胰島素增敏蛋白-2/硫氧還蛋白/NF-κB信號通路密切相關。LU等[144]研究報道,川芎中的有機酸可以緩解肝損傷,其機制涉及多種信號通路,主要與NO生物合成的正向調控、Toll樣受體信號通路、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體信號通路、TNF信號通路等有關。MO等[145]研究報道,超臨界CO2萃取的川芎提取物能夠保護D-半乳糖誘導的肝損傷和腎損傷,其機制可能與抑制氧化應激和炎癥反應有關。ZHANG等[146]研究報道,TMP可抑制腎血管性高血壓模型大鼠基底動脈重塑,降低ET-1和Ang Ⅱ水平,升高基底動脈和血漿NO水平;TMP還可降低ET-1/Ang Ⅱ刺激的基底動脈平滑肌細胞增殖,有效抑制大鼠基底動脈和ET-1/Ang Ⅱ刺激的磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)的激活,防止腎血管性高血壓易感性大鼠模型基底動脈重塑。YANG等[147]研究報道,川芎醇提取物在體內可減輕鏈脲佐菌素誘導的糖尿病腎病模型腎臟的結構和功能損傷,這可能與川芎醇提物具有的抗氧化應激和炎癥作用有關。

2.8 其他方面作用

有研究報道,TMP具有軟骨保護作用,能夠劑量依賴性地減輕IL-1β誘導的軟骨和軟骨細胞損傷,減少糖胺聚糖降解和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-3 mRNA的產生,提高軟骨外植體中組織金屬蛋白酶抑制物-1 mRNA的抑制水平,增加軟骨細胞的活力,通過抑制ROS的產生抑制軟骨細胞凋亡,維持線粒體的膜電位并下調半胱氨酸蛋白酶-3活性[148]。LIANG等[149]研究報道,TMP預處理可改善變性椎間盤結構的變形,抑制Ⅹ型膠原蛋白、MMP-13和MMP-3的表達,上調Ⅱ型膠原蛋白表達,降低IL-1β和COX-2水平,并誘導iNOS表達,對軟骨具有良好的保護作用。YANG等[150]研究報道,SEH可通過抑制破骨細胞的分化治療卵巢切除術小鼠;進一步的蛋白質印跡分析表明,SEH可抑制NF-κВ配體誘導的NF-κB信號通路、JNK/ERK信號通路的激活,阻礙小鼠骨碎屑形成和絕經后的骨質疏松[150]。

川芎還具有抗抑郁作用,DONG等[151]研究報道,阿魏酸可以通過多種機制發揮抗抑郁作用,包括調節單胺和非單胺神經遞質水平,抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進,促進海馬神經發生并上調腦源性神經營養因子水平,通過抑制炎癥、氧化應激、線粒體功能障礙和細胞凋亡發揮神經保護作用。KIM等[152]研究報道,TMP可有效抑制原代小膠質細胞中β-淀粉樣蛋白25-35和干擾素-γ刺激的NO、TNF-α、IL-1β、單核細胞趨化蛋白-1和細胞內ROS的產生,還可顯著降低β-淀粉樣蛋白25-35和干擾素-γ誘導的NF-κB活化;在器官型海馬切片培養(organotypic hippocampal slice cultures,OHSC)中,TMP可阻斷β-淀粉樣蛋白25-35誘導的ROS生成和PKB的磷酸化;此外,TMP還抑制了β-淀粉樣蛋白1-42誘導的原代小膠質細胞中TNF-α和IL-1β的產生以及OHSC中神經元死亡。因此,TMP可作為緩解阿爾茨海默病炎癥反應的一種治療方法。另外,有研究報道,TMP還可治療魚藤酮誘導的帕金森綜合征,與模型組相比,TMP(20 mg·kg-1)可降低中腦和紋狀體中NF-κB、iNOS、COX-2和神經膠質纖維酸性蛋白的表達,增加紋狀體多巴胺水平,抑制運動障礙[153]。

3 結論

川芎為我國常用傳統中藥,藥用歷史悠久,藥效確切,具有廣泛的藥理活性和廣闊的開發利用前景。至今從川芎中分離鑒定的化學成分有200余種,包括苯酞類、生物堿類、酚酸類、多糖等成分,具有保護心腦血管、抗炎、鎮痛、抗痙攣、抗腫瘤、抗氧化等作用。隨著各國學者研究的日益深入,對川芎的化學成分與藥理作用的研究也日益完善,其有效成分及作用機制將會更加明確,可為川芎的進一步合理開發和利用奠定基礎。