白芍的化學成分和藥理作用研究進展

崔紅倩，遲宇昊，申 遠

(新鄉醫學院藥學院中藥學教研室,河南 新鄉 453003)

白芍為毛茛科植物芍藥(PaeonialactifloraPall.)的干燥根,赤芍為芍藥(P.lactifloraPall.) 或川赤芍(PaeoniaveitchiiLynch.)的干燥根[1]。在《神農百草經》里記載的芍藥“味苦,平,主邪氣腹痛,除血痹,破堅積,寒熱,疝瘕,止痛,益氣”[2],其中尚未將白芍和赤芍區分開。南北朝時期陶弘景[3]的《本草經集注》最早明確提出白芍、赤芍之名,其曰:“芍藥今出白山、蔣山、茅山最好,白而長大,余處亦有而多赤,赤者小利”。《千金要方》中記載“凡茯苓、芍藥,補藥須白者,瀉藥須赤者”,人們逐漸意識到白芍、赤芍功能的差異[4]。《注解傷寒論》首次提出“芍藥,白補而赤瀉,白收而赤散也”[5]。現代研究表明,白芍和赤芍的化學成分中都含有單萜類物質,包括芍藥苷、芍藥內酯苷、羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、苯甲酰羥基芍藥苷等[6]。《中華人民共和國藥典》(以下簡稱藥典)規定,白芍含芍藥苷不少于1.6%,赤芍含芍藥苷不少于1.8%[1]。赤芍、白芍植物主要來源相近,化學成分相似,但在炮制加工、功效及臨床應用等方面區別明顯。在炮制方面,白芍為夏秋二季采挖,洗凈,除去頭尾及細根,置沸水中煮后除去外皮或去皮后再煮,曬干;赤芍為春秋二季采挖,除去根莖、須根和泥沙,曬干;即加工過程中,白芍蒸煮去皮,而赤芍直接曬干。在功效及臨床應用方面,白芍善“養血調經、柔肝止痛、平抑肝陽”,臨床上常用于治療血虛萎黃、月經不調、腹痛、脅痛、四肢攣急疼痛、頭痛、痛經等。赤芍善“清熱涼血、散瘀止痛、清瀉肝火”,臨床上用于溫毒發斑、血熱吐衄、肝郁脅痛以及肝火上攻導致的頭痛、目赤、瘡湯癰腫等[7]。本文總結了近年來有關白芍化學成分和藥理作用的研究進展,旨在為白芍的藥物有效成分基礎研究和指導臨床合理用藥提供理論依據和參考。

1 白芍的化學成分

迄今為止,從白芍中已經分離并鑒定出了140種化學成分,其中單萜及其糖苷類33種、黃酮類13種、鞣質類10種、有機酸類9種、三萜類9種、雜萜類4種、甾體類4種和苯乙醇苷類3種,這些復雜的化學成分使得白芍具有廣泛的藥理作用。

1.1 萜類化合物

白芍的萜類化合物骨架包括單萜類、單萜苷類和三萜類。芍藥內酯苷和芍藥苷是從白芍中提取的同分異體,屬于單萜苷類,是白芍的主要藥效成分。1963年有研究者第1次從芍藥根中提取出芍藥苷,這是發現最早的一種蒎烷單萜苷[8]。采用乙醇回流提取的方法,可從白芍干燥根中得到芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內酯苷、苯甲酰芍藥苷等具有生理功效成分的混合物,總稱白芍總苷,其中芍藥苷的含量占白芍總苷90%以上。白芍中發現的單萜糖苷化合物之所以如此多樣化,主要是在于其獨特的化學結構,即“籠狀”的蒎烷骨架。蒎烷型和對薄荷烷型單萜及其苷類是芍藥屬的特征性化合物[9]。三萜類化合物是白芍中另一主要成分,為多個異戊二烯去除羥基后相連而成。FU等[10]在白芍中提取出2種新的三萜類化合物 paeonenoide D和paeonenoide E,并分離得到了9種三萜類化合物。三萜類的代表成分有齊墩果酸、常春藤皂苷元、白樺脂酸、3β-羥基-11α,12α-環氧-齊墩果-28,13β-交酯[11]、11α,12α-環氧-3β,23-二羥基-30-去甲齊墩果-20-烯-28,13β-交酯[12]。另外,2019年WANG等[13]利用硅膠柱等濃度洗脫方法分離得到了4種雜萜類化合物。

1.2 揮發油類

白芍含有大量的揮發油,采用水蒸氣蒸餾法提取白芍的揮發油,其收率可以達到1.0%[14]。趙朕雄等[15]對不同產地白芍中的揮發油成分進行鑒定發現,白芍揮發油中含量最高的是棕櫚酸,其含量約為 54.48%。另外,白芍揮發油中還含有桃金娘醛、十五酸、十七烷、肉豆蔻酸、十六烷、丹皮酚、傘花烴、桃金娘醛、冬青油、紫蘇醇、苯甲醛、樟腦、十五烷、月桂醛和亞油酸等55種揮發油成分[8],白芍的鎮咳平喘作用也離不開其揮發油成分。

1.3 黃酮類

黃酮類成分也是白芍發揮藥理作用的重要成分,白芍的抗炎和抗氧化作用均離不開其黃酮類成分。迄今為止,已從該類植物中發現了大約59種黃酮類化合物,代表性的有山柰酚、紫云英苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、兒茶素、山柰酚-3-O-β-D-葡萄糖酸苷、山柰酚-3-O-α-L-鼠李糖苷[16]等。

1.4 多酚類化合物

多酚類化合物是一種廣泛存在于植物體內的多元酚類化合物,白芍中的多酚類化合物主要是以沒食子酸為基礎的多酚類化合物。目前,從白芍中分離出多種沒食子酰多酚類化合物,確定的包括l,2,3,4,6-五-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖、l,2,3,6-四-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖、l,3,6-三-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖、l,2,3-三-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖和l,2,6-三-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖[17]等。

1.5 其他成分

除了上述主要活性成分外,白芍中還有許多其他有效成分,如甾體類、有機酸類、多糖類等。白芍含有的甾體類化合物有caudatin-3-O-(4-O-甲基-β-D-環吡喃糖基)-(1→4)-α-D-烯雄吡喃糖基(-1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基(1→4)-α-L-鼠李糖基吡喃糖、caudatin-3-O-β-D-digitoxopyranosyl-(1→4)-α-D-烯雄吡喃基-(1→4)-β-D-二氨基吡喃基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖苷等[14];有機酸類有苯甲酸、沒食子酸、沒食子酸甲酯、沒食子酸乙酯、原兒茶酸、原兒茶醛、正十六酸[18]。余宏凱等[19]對白芍水提液進行分離純化得到一種以D-葡萄吡喃糖為主的多糖蛋白復合物,其中蛋白含量為13.2%,總糖含量為85.0%。

2 白芍的藥理作用

白芍為常用的中藥,中醫古籍記載白芍有養血調經、柔肝止痛、平抑肝陽的功效,可用于治療月經不調、經行腹痛、崩漏以及自汗、盜汗等癥狀。然而,現代藥理學研究發現了白芍的眾多生物學活性,如白芍中的萜類化合物具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗凝血、鎮靜和鎮痛等作用[20];黃酮類化合物具有抗炎、抗哮喘作用[21];揮發油類如冬青油具有鎮咳、平喘和祛痰的作用,傘花烴具有鎮咳、平喘的作用,亞油酸具有抗氧化作用[15];這些為白芍的進一步研究開發提供了廣闊空間。從白芍中提取的主要生物活性成分芍藥苷具有抗炎、抗纖維化和抗細胞凋亡等多種藥理活性。據報道,芍藥苷可以通過抑制腫瘤生長的方式發揮抗腫瘤作用[22]。此外,芍藥苷是許多中成藥如腦血栓片[23]、芍藥甘草湯[24]、芎芍膠囊[25]、排膿散[26]和關節康[27]的活性成分,用于治療中風、痛經、類風濕性關節炎和其他炎癥性疾病及自身免疫性疾病等。

2.1 鎮痛作用

芍藥苷和芍藥內酯苷均具有鎮痛作用,其鎮痛機制可能與升高血清和大腦皮層中β-內啡肽(beta-endorphin,β-EP)水平、減少大腦皮層前列腺素E2生成或釋放有關[28];其中芍藥苷鎮痛效應與其作用于腺苷A1受體進而抑制H+激活電流有關[29]。房偉[30]采用熱板法觀察白芍對小鼠的鎮痛作用,研究發現,當白芍總苷劑量為200 mg·kg-1時,在給藥0.5 h后能起到良好的鎮痛效果。秦亞東等[31]研究發現,白芍醇提物和水提物均具有鎮痛作用,且醇提物作用強于水提物,但白芍醇提物和水提物的鎮痛作用不及阿司匹林。ZHANG等[32]研究發現,白芍可能通過炎癥介質調節瞬時受體電位(transient receptor potential,TRP)離子通道、Ca2+信號通路和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受體來減輕疼痛。白芍及其提取物不僅可以通過調節前列腺素、相關受體和信號轉導通路等多種途徑發揮鎮痛作用,還可拮抗抗體對嗎啡等西藥鎮痛作用的耐受,與甘草、川烏、馬錢子等中藥配伍后,還具有一定的增效減毒作用[33]。

2.2 抗炎和免疫調節作用

炎癥是機體對于刺激的一種防御性反應,可以由物理、化學、生物等多種因素導致。有研究發現,白芍總苷的抗炎作用可能與調節免疫細胞、調控細胞因子和有關化學物質以及影響環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)相關信號通路和蛋白表達有關[34]。目前已上市的抗炎免疫抑制藥白芍總苷膠囊能改善類風濕性關節炎患者的病情,減輕患者的癥狀和體征,并能調節患者的免疫功能。王雙等[35]研究發現,白芍水提物具有抗炎作用,其作用機制可能與抑制炎癥過程中脂質過氧化產物的生成、減少血液中前列腺素E2的合成以及抑制局部組織前列腺素E2、一氧化氮的合成或釋放有關。賀妮等[36]研究證明,白芍提取物可能通過作用于單胺遞質系統來抑制炎癥因子釋放,從而產生抗炎和抗抑郁的效果。白芍總苷可通過多種途徑抑制自身免疫反應并雙向調節免疫功能,維持機體耐受[37]。硬皮病是一種自身免疫性疾病,LI等[38]研究發現,在博來霉素誘導的硬皮病小鼠模型中,白芍總苷通過抑制Ⅰ型干擾素信號轉導通路上游和下游的多個靶點來改善皮膚纖維化;進一步研究發現,白芍總苷通過抑制硬皮病小鼠皮膚組織中的T細胞趨化因子配體(C-X-C motif chemokine ligand,CXCL)9和CXCL10,阻礙了M2型巨噬細胞的極化及其促纖維化作用,并減少了細胞毒性T淋巴細胞及其細胞毒性顆粒。

2.3 抗抑郁作用

藥理學研究表明,白芍中的芍藥苷能有效改善模型大鼠抑郁樣狀態,其機制可能與調節神經內分泌免疫系統和代謝通路紊亂有關[39]。在強迫游泳造成的急性抑郁大鼠模型中,給予芍藥苷可顯著增加大鼠血清和海馬區腦源性神經影響因子水平,并對海馬區的病理形態具有改善作用[40]。芍藥苷已被證明對所有測試的小鼠和大鼠抑郁模型(包括慢性不可預知的輕度應激、強迫游泳實驗、懸尾實驗、藥物誘導、中風后抑郁和更年期相關抑郁癥等抑郁模型)均有抗抑郁活性[41]。

2.4 保肝作用

白芍具有養血柔肝的功效,是中醫藥治療肝炎、肝硬化的主要組成藥物,而白芍總苷可通過多種信號通路、多靶點誘導肝癌細胞凋亡,抑制肝癌細胞的侵襲和增殖,阻止腫瘤細胞轉移,從而達到保護肝臟的目的[42]。白芍總苷可抑制氧化應激,最終保護肝細胞免受過量酒精攝入引起的脂質過氧化[43]。一項針對白芍總苷藥動學和藥效學的研究發現,白芍總苷對急性肝損傷、非酒精性脂肪性肝病、慢性肝纖維化和肝癌均具有保護作用[44],但具體機制仍需進一步研究。此外,白芍總苷還可降低大鼠的血清丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、γ-谷氨酰轉肽酶和總膽紅素水平,對肝功能具有顯著保護作用[45]。

2.5 抗腫瘤作用

據報道,白芍重要成分芍藥苷可在肺癌[46]、肝癌[47]、乳腺癌[48]、膀胱癌[49]等多種常見惡性腫瘤中發揮抗腫瘤作用。已有研究表明,芍藥苷可以通過抑制神經膠質瘤細胞中S期激酶相關蛋白的表達發揮抗腫瘤作用[50]。芍藥苷還可以通過抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞轉移和侵襲、增強放化療敏感性等途徑發揮抗腫瘤作用[51]。腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是腫瘤組織中數量最多的免疫細胞之一,可以通過多種不同機制影響腫瘤發生發展。有研究發現,在小鼠乳腺癌模型中,白芍總苷通過阻礙TAMs在腫瘤微環境中的滯留,促進T細胞浸潤和活化,改善免疫抑制微環境,從而阻止腫瘤細胞的逃逸和生長[52]。

2.6 降血糖作用

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種以胰島素缺乏或胰島素抵抗引起的持續性高血糖為特征的慢性代謝性疾病,伴有碳水化合物、脂肪和蛋白質代謝紊亂。根據國際糖尿病聯合會的數據,2021 年全球糖尿病患病率達到 10.5%(5.366 億人),預計到 2045 年將達到 12.2%(7.832 億人)[53]。JUAN等[54]研究表明,白芍提取物通過促進組織對葡萄糖的攝取、抑制葡萄糖的吸收和糖異生轉錄而表現出抗糖尿病功能。同時,白芍總苷可通過增加超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶以及降低組織脂質過氧化物水平顯示出對糖尿病腎病腎功能的保護作用[55]。白芍提取物還可以提高過氧化氫誘導的肝癌細胞HepG2的存活率,并通過降低組織脂質過氧化物水平和增加超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平來減輕氧化應激。有研究顯示,白芍的體積分數70%乙醇提取物可以減輕高血糖斑馬魚的血糖水平和周圍運動神經損傷[56]。ZHANG等[57]的最新研究發現,白芍的乙酸乙酯餾分不僅可以通過降低丙二醛和活性氧水平、改善細胞凋亡以及增加谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、Na+/K+-ATP和Ca2+/Mg2+-ATP酶活性來減輕H2O2誘導的HepG2細胞氧化應激,還能顯著降低糖尿病小鼠的空腹血糖水平,并改善其糖耐量。

2.7 其他作用

白芍不僅有抗炎鎮痛、抗抑郁、抗腫瘤、降血糖等作用,還具有治療婦科疾病和干燥綜合征、減輕脂多糖誘導的腸道損傷等作用。白芍是治療月經不調、痛經、崩漏等婦科疾病的常用藥[58-59]。韓瑩等[60]研究證明,白芍的有效成分對子宮具有特異性作用,白芍提取物可影響小鼠離體子宮運動,表現為低濃度時呈興奮、高濃度時呈抑制的作用,且能減少乙酰膽堿、組胺引起的子宮收縮。楊德芳等[61]研究發現,白芍提取物具有促進雌激素分泌和子宮發育的功能,且芍藥苷能明顯抑制催產素引起的子宮收縮[62]。白芍還可與當歸配伍,治療多種婦科病,如不孕癥、多囊卵巢綜合征、盆腔炎癥性疾病、異位妊娠等[62]。人頜下腺細胞體外實驗研究顯示,白芍的化學成分β-谷甾醇可以促進其M型乙酰膽堿受體3的表達,刺激唾液分泌,治療干燥綜合征,并可能改善其預后[63]。另有研究發現,白芍多糖可以緩解脂多糖誘導的小鼠腸道損傷和腸道微生物失調,其機制是通過緩解氧化應激和改變某些細菌的豐度從而改善小鼠腸道微生物群的組成[64]。白芍和赤芍配伍還可治療皮膚科疾病[65]。

3 結論

白芍應用廣泛,通過對白芍的不斷深入研究,目前已從白芍中分離鑒定得到眾多的活性成分,包括萜類、黃酮類、多酚類、揮發油類以及多糖類等。現代藥理學研究表明,白芍具有鎮痛、抗炎和免疫調節、抗抑郁、保肝、降血糖等作用,被廣泛用于治療吐血、淤血、痛經、癲癇、癌癥、肝病及糖尿病等方面。白芍因其不斷地被分離鑒定出新的化合物而更加具有獨特的研究價值,人們探索白芍的興趣也日漸濃厚,但目前仍存在一些需要解決的問題:(1)目前市場對白芍的需求量越來越大,而白芍的自然播種萌發率低、生長周期長,導致市場供需矛盾越來越緊張,因此,培育高產量、高品質的白芍仍是需要努力的方向;(2)有關文獻僅對白芍中的白芍總苷進行研究,對于白芍的其他成分和(或)其整體效果的研究還不夠深入,并且對其活性成分及作用機制也有待進一步探究,如許多文獻對白芍抗抑郁的藥理作用進行了廣泛討論,但由于目前尚未明確抑郁癥的發病機制,仍然無法對抑郁癥進行針對性的治療;(3)研究白芍及其組方臨床療效的試驗樣本量一般較少,還存在實施不規范、方法學質量參差不齊等問題,在后期的研究中應加以改進。

白芍作為我國常用傳統中藥材,有著悠久的藥用歷史及民間使用記載。盡管近年來國內外學者對白芍進行了廣泛的研究,但仍然缺乏系統、深入的化學成分和藥理研究,大部分藥理活性實驗還停留在粗提物水平,化學成分和藥理活性的相關性研究不多且缺乏深度,尤其是其藥效物質基礎和作用機制方面,以上問題還需要科研工作者的努力探索和挖掘來解決。近年來,隨著人們生活水平和質量的提升,對于保健產品的關注度也越來越大。白芍作為藥食同源的植物,富含多種營養素及生物活性成分,已被批準用于保健食品,在滿足人體營養需求的同時還具有一定的生理功效。但目前針對白芍的毒理學研究較少,應進一步建立有效、可靠的方法來研究其毒理學和藥物代謝動力學特性,以確保白芍進一步開發利用的安全性。