老年糖尿病患者低血糖危險(xiǎn)因素的Meta分析

侯錦杰 徐 蓉 游嘉欣 夏 添 謝曉冉

我國(guó)是老年糖尿病(diabetes mellitus,DM)患病人數(shù)最多的國(guó)家,其中2型糖尿病占95%以上[1]。隨著社會(huì)老齡化速度的加快,老年糖尿病患者人數(shù)也在不斷增長(zhǎng)[2]。由于高齡、多重用藥、癡呆、虛弱等原因,老年糖尿病患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[3]。隨著年齡的增長(zhǎng),老年糖尿病患者可能會(huì)出現(xiàn)低血糖感知受損,無(wú)法及時(shí)感知低血糖的發(fā)生,從而延誤治療,導(dǎo)致患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖[4]。老年患者出現(xiàn)低血糖后,常以頭暈、視物模糊、意識(shí)障礙等腦功能受損為首發(fā)癥狀,夜間發(fā)生低血糖時(shí)則表現(xiàn)為睡眠質(zhì)量下降,做噩夢(mèng)等[5],癥狀極易被忽視。低血糖可引起心律不齊、心肌梗死、跌倒,甚至昏迷和死亡等嚴(yán)重不良事件,反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重低血糖會(huì)導(dǎo)致老年糖尿病患者的認(rèn)知功能下降[6]。因此,篩查老年糖尿病患者低血糖的危險(xiǎn)因素尤為重要。有研究[7]對(duì)2型糖尿病患者住院期間發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了Meta分析,但研究群體未聚焦于老年患者,且研究結(jié)果更多聚焦于糖尿病共病及糖尿病的并發(fā)癥。因此,本研究通過(guò)Meta分析探討老年糖尿病患者低血糖的危險(xiǎn)因素,旨在為制定針對(duì)性的干預(yù)措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)6個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)老年糖尿病患者低血糖危險(xiǎn)因素的研究。采用主題詞、自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2023年7月15日。中文檢索詞為:“糖尿病”“老年人/老年患者”“低血糖”“影響因素/風(fēng)險(xiǎn)因素/相關(guān)因素/預(yù)測(cè)因素/風(fēng)險(xiǎn)”。英文檢索詞為:“diabetes/diabetes mellitus/DM”“old people/ elderly patient”“hypoglycemia”“risk factors /influence factors/ predictors”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對(duì)象為明確診斷的DM患者;(2)年齡≥60歲;(3)報(bào)告了老年DM患者發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素;(4)研究中關(guān)于糖尿病和低血糖有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn);(5)研究類型為隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究或橫斷面調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(2)無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn);(3)不能提取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)資料提取

由2位研究人員嚴(yán)格依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取,當(dāng)2人觀點(diǎn)出現(xiàn)分歧時(shí),由第3位研究者參與討論并達(dá)成共識(shí)。資料提取內(nèi)容包括納入研究的第一作者、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、低血糖危險(xiǎn)因素、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2位研究者獨(dú)立使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the newcastle ottawa scale,NOS)[8]對(duì)病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),NOS量表滿分為9分,得分<5分為低質(zhì)量,5～6分為中等質(zhì)量,7～9分為高質(zhì)量,本研究納入的文獻(xiàn)其NOS得分均≥5分的文獻(xiàn)。使用美國(guó)衛(wèi)生保健研究與質(zhì)量機(jī)構(gòu)(agency of healthcare research and quality, AHRQ)推薦的橫斷面研究評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行橫斷面研究質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 15.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。若P>0.1且I2<50%,則研究間無(wú)異質(zhì)性或異質(zhì)性較小,選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析;若P≤0.1且I2≥50%,則研究間異質(zhì)性較大,選用隨機(jī)效應(yīng)模型,并采用逐一剔除原始研究的方法進(jìn)行敏感性分析,以探究異質(zhì)性的來(lái)源。當(dāng)涉及某個(gè)危險(xiǎn)因素的原始研究≥10篇時(shí),繪制漏斗圖并行Egger檢驗(yàn),檢測(cè)是否存在發(fā)表偏倚。影響因素研究數(shù)量較少或數(shù)據(jù)無(wú)法合并,采用描述性評(píng)價(jià)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 369篇,經(jīng)去除重復(fù)文獻(xiàn)獲得文獻(xiàn)1 857篇,閱讀題目和摘要初篩后排除文獻(xiàn)1 774篇,進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩,排除文獻(xiàn)63篇,最終納入文獻(xiàn)20篇[10-29],其中中文文獻(xiàn)10篇[10-19],英文文獻(xiàn)10篇[20-29]。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的20篇文獻(xiàn),其中隊(duì)列研究9篇[11-12,19-20,25-29],病例對(duì)照研究10篇[10,13-17,21-24],橫斷面調(diào)查1篇[18],共納入樣本量 656 293例,有 39 791例患者發(fā)生低血糖。文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

合并的結(jié)果顯示:年齡≥80歲、BMI<25 kg/m2、使用胰島素、磺脲類藥物、聯(lián)合使用降糖藥、病程>10年、未行自我血糖監(jiān)測(cè)、腎功能受損、癡呆或認(rèn)知功能障礙是老年糖尿病患者發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 老年糖尿病患者低血糖危險(xiǎn)因素的Meta分析

2.4 敏感性分析

首先根據(jù)Meta分析結(jié)果中P>0.05 的項(xiàng)目,剔除男性、使用二甲雙胍和糖化血紅蛋白≥7%這3個(gè)因素。隨后對(duì)使用隨機(jī)效應(yīng)模型的剩余因素進(jìn)行異質(zhì)性來(lái)源分析。采用逐一剔除每篇文獻(xiàn)的方法評(píng)估每項(xiàng)研究對(duì)結(jié)果的影響。敏感性分析結(jié)果顯示,當(dāng)剔除孫般若等[17]研究后,年齡≥80歲的異質(zhì)性變小(I2<50%),因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。剔除Chen等[29]研究后,使用胰島素的異質(zhì)性雖變小,但I(xiàn)2>50%,繼續(xù)使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。剔除Alva-Cabrera等[23]研究后,使用磺脲類藥物的異質(zhì)性變小(I2<50%), 采用固定效應(yīng)模型分析。剔除何洲等[12]研究后,聯(lián)合使用降糖藥的異質(zhì)性變小(I2<50%),使用固定效應(yīng)模型分析。關(guān)于腎功能受損這一危險(xiǎn)因素,剔除任意1篇文獻(xiàn)后,I2變化均較小,結(jié)果較為穩(wěn)定。

2.5 偏倚分析

當(dāng)涉及某個(gè)危險(xiǎn)因素的原始研究≥10篇時(shí),繪制漏斗圖檢測(cè)是否存在發(fā)表偏倚。本研究中, 涉及使用胰島素是老年糖尿病患者低血糖危險(xiǎn)因素的原始研究共有14篇,對(duì)其進(jìn)行Egger檢驗(yàn), 結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.177)。漏斗圖中散點(diǎn)分布基本對(duì)稱分布,可認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

3.1 患者一般因素

本研究結(jié)果顯示,高齡(年齡≥80歲)、BMI<25 kg/m2是老年DM患者發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng),老年患者的身體功能衰退,極易出現(xiàn)低血糖感知受損,對(duì)低血糖癥狀的敏感性降低,從而導(dǎo)致無(wú)法及時(shí)準(zhǔn)確地感知低血糖,延誤了最佳治療時(shí)機(jī)[30]。此外,老年患者肝、腎等器官的藥物代謝能力也逐漸降低,導(dǎo)致降糖藥物無(wú)法及時(shí)代謝排出體外,容易引發(fā)低血糖[31]。有研究[7]表明,男性患者相較于女性患者更易發(fā)生低血糖。但本研究的合并結(jié)果發(fā)現(xiàn),男性與老年DM患者發(fā)生低血糖之間不存在關(guān)聯(lián),這可能與本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限有關(guān),關(guān)于性別與低血糖之間的關(guān)系有待更多的高質(zhì)量研究加以驗(yàn)證。BMI與嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[32-34]。低于正常標(biāo)準(zhǔn)的BMI可能引發(fā)DM患者發(fā)生低血糖[35]。這可能與糖尿病患者有意控制進(jìn)食量,導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)可用的肝糖原減少,胰高血糖素分泌減少,葡萄糖反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制減弱有關(guān)[36]。

3.2 治療因素

使用胰島素、磺脲類藥物以及聯(lián)合使用降糖藥是老年DM患者發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素。中國(guó)老年糖尿病診療指南[5]指出,胰島素及胰島素促泌劑(如磺脲類藥物)的不正確使用是導(dǎo)致DM患者發(fā)生低血糖的主要原因。張敏娜等[37]研究發(fā)現(xiàn),使用胰島素的患者低血糖的發(fā)生率高于不使用胰島素的患者(52.02% VS 13.41%)。這可能與胰島素的治療方案不合理、缺乏對(duì)胰島素的認(rèn)識(shí)、胰島素類別區(qū)分不清、注射方法不規(guī)范、長(zhǎng)時(shí)間不更換注射部位等相關(guān)。同時(shí),也與未根據(jù)胰島素注射時(shí)間及時(shí)進(jìn)餐等因素相關(guān)。本研究結(jié)果表明,使用磺胺類藥物使老年DM患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加,是發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素之一,這與牛文暢等[7]研究結(jié)果一致。磺脲類藥物作為胰島素促分泌劑的一類,主要是通過(guò)促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素來(lái)降低血糖。雖然其降糖效果明顯,但極易引發(fā)低血糖[38]。此外,磺脲類藥物需要經(jīng)腎臟代謝,當(dāng)老年患者合并有腎臟問(wèn)題時(shí),藥物半衰期延長(zhǎng),且代謝產(chǎn)物具有促進(jìn)胰島素分泌的作用,導(dǎo)致胰島素在體內(nèi)積聚,從而增加了患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[39]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),聯(lián)合使用降糖藥物是老年DM患者發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素之一。老年DM患者多在60歲之前發(fā)現(xiàn)糖尿病[5],隨著病情的逐步發(fā)展,胰島功能逐步衰退,且患者多存在聯(lián)合用藥的情況[11]。對(duì)于聯(lián)合用藥的患者應(yīng)該遵循規(guī)律進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)和作息,配合醫(yī)生逐步調(diào)整藥物劑量,加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)以達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。研究[40-42]表明,使用二甲雙胍與低血糖無(wú)關(guān)。但在Chen等[29]的研究中,使用二甲雙胍是老年DM患者發(fā)生低血糖的保護(hù)因素。關(guān)于二甲雙胍是否是老年DM患者發(fā)生低血糖的保護(hù)因素,有待進(jìn)一步研究。

3.3 疾病相關(guān)因素

糖尿病病程>10年和未行自我血糖監(jiān)測(cè)的DM患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較大。Silbert等[42]研究表明,低血糖的發(fā)生與糖尿病的病程有關(guān),病程越長(zhǎng),低血糖的發(fā)生率就越高。夏君[43]發(fā)現(xiàn),病程≥10年的DM患者低血糖的發(fā)生率約是病程<5年患者的2倍,與本研究結(jié)論相符。這與胰島功能的逐年減退以及炎性反應(yīng)導(dǎo)致葡萄糖反饋減弱相關(guān)[8]。自我血糖監(jiān)測(cè)是糖尿病患者疾病管理的重要一環(huán)。有效的血糖監(jiān)測(cè)可以幫助醫(yī)生更好地制定治療方案,也可以增強(qiáng)患者的信心,緩解焦慮、抑郁等不良情緒。本研究結(jié)果顯示,未行自我血糖監(jiān)測(cè)是老年DM患者發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)指導(dǎo)患者進(jìn)行規(guī)范的血糖監(jiān)測(cè),幫助患者做好疾病管理,預(yù)防低血糖。糖化血紅蛋白是衡量DM患者血糖管理的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究結(jié)果顯示,糖化血紅蛋白與低血糖無(wú)關(guān),這可能與納入研究數(shù)量不足,以及原始研究中未明確糖化血紅蛋白的范圍有關(guān)。

3.4 其他因素

腎功能受損、癡呆或認(rèn)知功能障礙是老年DM患者發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素。腎臟在葡萄糖代謝過(guò)程中起著重要作用。當(dāng)腎功能受損時(shí),機(jī)體對(duì)降糖藥物的清除率降低,腎臟重吸收葡萄糖的能力也減弱,機(jī)體對(duì)低血糖的負(fù)反饋調(diào)節(jié)能力下降,導(dǎo)致這類患者比腎功能正常者更容易出現(xiàn)低血糖[44]。此外,老年患者常伴有多種慢性疾病,如高血壓、高血脂等,以及因機(jī)體功能的衰退和環(huán)境因素的變化而出現(xiàn)各種疾病,常存在多重用藥的現(xiàn)象,這將加重腎臟負(fù)擔(dān),增加低血糖的發(fā)生率[45]。癡呆和認(rèn)知功能障礙會(huì)降低對(duì)機(jī)體低血糖相關(guān)癥狀的感知,進(jìn)而增加嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[38]。研究[20]發(fā)現(xiàn),低血糖與認(rèn)知功能障礙相關(guān)聯(lián),低血糖可增加癡呆(包括血管性癡呆和阿爾茨海默病)的風(fēng)險(xiǎn)。此外,有認(rèn)知功能障礙的糖尿病患者因難以完成較為復(fù)雜的自我管理任務(wù),比如血糖監(jiān)測(cè)、胰島素的使用、合理用藥以及進(jìn)餐安排等,更容易發(fā)生低血糖[5]。Whitmer等[7]研究發(fā)現(xiàn),有低血糖病史的2型糖尿病患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加,而癡呆患者出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖概率至少是認(rèn)知正常者的3倍。因此醫(yī)護(hù)人員在關(guān)注患者治療的過(guò)程中,也應(yīng)重視認(rèn)知功能障礙或癡呆方面的評(píng)估,結(jié)合患者個(gè)體情況給予有針對(duì)性的干預(yù)。

3.5 局限性

本研究存在以下局限性:(1)部分隊(duì)列研究的低血糖來(lái)源于患者自身報(bào)告,可能會(huì)遺漏部分低血糖的發(fā)生,這可能也是部分異質(zhì)性產(chǎn)生的來(lái)源。(2)部分因素僅在單篇或2篇文獻(xiàn)中提及,因此未納入Meta分析。目前有關(guān)老年DM患者低血糖危險(xiǎn)因素的研究存在一定限制,危險(xiǎn)因素的界定標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一,今后可開(kāi)展更多高質(zhì)量的研究進(jìn)一步補(bǔ)充和驗(yàn)證本研究的結(jié)論。

4 結(jié)論

年齡≥80歲、BMI<25 kg/m2、使用胰島素、磺脲類藥物、聯(lián)合使用降糖藥、病程>10年、未行自我血糖監(jiān)測(cè)、腎功能受損、癡呆或認(rèn)知功能障礙是老年糖尿病患者發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素,而男性、糖化血紅蛋白、二甲雙胍與低血糖的關(guān)系有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。臨床醫(yī)護(hù)人員工作者可參考研究的結(jié)果,針對(duì)老年糖尿病患者的具體情況實(shí)施精準(zhǔn)干預(yù),降低低血糖的發(fā)生率。