間苯三酚的合成及工藝優化

劉曉蓮

（河北冀衡藥業股份有限公司，河北 衡水 053400）

0 引言

間苯三酚，化學名1,3,5- 三羥基苯，屬于胃腸解痙藥，可作用于痙攣平滑肌，具有解痙攣的作用，可用于消化道系統和膽道功能障礙引起的急性痙攣性疼痛，急性痙攣性尿道、膀胱、腎絞痛、婦科痙攣性疼痛、懷孕期間子宮收縮的輔助治療，常用劑型為注射劑。另外，間苯三酚也是一種重要的精細化工產品，主要用于黃酮異黃酮類抗腫瘤藥物的合成、染料偶合劑、輪胎增粘劑、氮復合油墨原料等。目前歐洲等西方國家在此類藥物上已居世界領先水平，我國多處于研究階段，間苯三酚藥物的高效制備工藝已成為國內眾多科研人員與醫藥工作者所關注的關鍵性問題之一。

目前，間苯三酚化學合成有包括：①以TNT或苯的鹵化物為原料，經胺化、水解制備，該方法原料價格相對較貴且不易獲得；②以1，3，5- 三溴苯或六氯苯為原料經烷氧化、絡合、水解制備間苯三酚，該方法收率較低且后續產生大量算需要處理；③以苯與丙烯為起始原料進行烷基化反應，生成TIP，經氧化形成1，3，5- 三（2- 羥過氧基-2- 甲基乙基） 苯（THPO），然后THPO 在酸性條件下分解為間苯三酚，該方法副產有丙酮，不易處理，且反應收率低，中間體易氧化；④以二羥基氯苯為原料，經堿性水解后再酸化即得。該方法路線雖簡單，但原料價格昂貴，不適合工業化生產；⑤以2，6- 二氯苯酚經消除、加成、酸化反應制備得到目標化合物；反應過程中，反應器內需要充滿氮氣進行保護。

本研究以2，6- 二氯苯酚為起始原料，以高沸點惰性溶劑1，2，4- 三甲基苯為分散劑，在氯化亞銅的催化劑作用下，與氫氧化鉀經消去反應、加成反應、酸化反應得到間苯三酚。該合成工藝起始原料及試劑易得，工藝路線簡單易操作，各步驟均為常壓反應，溶劑損耗少，合成過程中毒性小，安全性能好，“三廢”處理簡單，產品質量穩定可靠，非常適合工業化生產。

1 主要實驗儀器與試劑

主要實驗儀器：UltiMate 3000 型高效液相色譜（賽默飛世爾科技（中國） 有限公司），PURELAB flex 型超純水儀（威立雅水處理技術（上海） 有限公司），BSA224S 型電子分析天平（賽多利斯科學儀器（北京） 有限公司），KQ-250DB 型數控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司），DF-101T型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（上海耀裕儀器設備有限公司）、電子天平（上海浦春計量儀器有限公司），加熱套（北京中興偉業儀器有限公司），循環水式多用真空泵（鄭州長城科工貿有限公司），旋轉蒸發器（上海亞榮生化儀器廠）。

主要實驗試劑：2,6- 二氯苯酚（上海麥克林生化科技有限公司）；氫氧化鉀（天津市大茂化學試劑廠）；氯化亞銅（天津市大茂化學試劑廠）；1,2,4- 三甲基苯（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；濃鹽酸（天津市大茂化學試劑廠）；以上均為分析純試劑。磷酸氫二鈉（天津市大茂化學試劑廠），優級純試劑；乙腈（美國迪馬科技有限公司），色譜純試劑。

2 實驗方法

2.1 間苯三酚粗品的合成

2.1.1 間苯三酚合成方程式

間苯三酚合成方程式如圖1 所示。

圖1 間苯三酚合成方程式Fig.1 Synthesis equation of phloroglucinol

2.1.2 合成過程

依次將250 g（1.5 mo）l 原料2,6- 二氯苯酚，731.36 g（13 mo）l 氫氧化鉀、1.25 g 氯化亞銅和1 375 g 1,2,4- 三甲基苯加入裝有攪拌器、溫度計和回流裝置的5 000 mL 反應釜中，攪拌加熱并保持溫度為170 ℃，混合攪拌反應，全程開啟氮氣保護，16 h 后停止反應，自然冷卻至室溫后轉入分液漏斗，加入1 125.00g 水，靜止分層，分出上層溶劑，下層水相用36%的鹽酸調節pH 值為2.0，抽濾得間苯三酚濕品，濕品于50 ℃真空干燥2 h，得類白色固體間苯三酚粗品（152.43 g，收率78%）。

2.2 間苯三酚粗品精制

依次將上一步所得間苯三酚粗品152.43 g，10倍質量比的水1 524.29 g 加入到裝有攪拌器、溫度計和回流裝置的2 500 mL 反應釜中，升溫至80 ℃攪拌溶解完全，再加入0.1 倍質量比的活性碳，繼續保溫攪拌脫色20 min 后，過濾除去廢活性炭，母液開始重結晶，直至溫度降至0 ～5 ℃開始過濾，分離出母液，得類白色結晶，50 ℃減壓干燥2 h，粉碎即得間苯三酚成品（140.06 g，收率91.8%），純度99.80% [HPLC 歸一化法：色譜柱：Agilent Polaris 5 C18-A 柱（4.0 mm×250 mm，5 μm）；流動相A 為1.36 g/L 的磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH 值至3.0），B 為乙腈，梯度洗脫（0 ～9 min，A 100%；9 ～15 min，A 100% ～50%；15 ～25 min，A 50%～20%；25 ～30 min，A 20%；30 ～35 min，A 20%～100%；35 ～45 min，A 100%）；檢測波長265 nm；流速1.0 mL/min；柱溫25 ℃；進樣體積20 uL；保留時間9.593 min]。

3 實驗結果與討論

3.1 氫氧化鉀用量對間苯三酚粗品純度與收率的影響

2,6- 二氯苯酚的消去反應與氫氧化鉀的用量有很大關系，本研究首先考察了氫氧化鉀與2,6- 二氯苯酚不同物質的量比對間苯三酚粗品純度、收率和色澤的影響，其它反應條件及原料用量配比與2.1.2 相同，實驗結果見表1。

表1 不同氫氧化鉀用量對間苯三酚粗品純度和收率及色澤的影響Table 1 The effect of different dosages of potassium hydroxide on the purity and yield and color of crude phloroglucinol

由表1 可知，當氫氧化鉀用量增加時，間苯三酚粗品的收率也就越高，但是物質的量比過大，會嚴重影響產品的色澤，顏色加深，同時注意整個實驗中保證充氮，避免與空氣接觸被氧化。另外，氫氧化鉀如果用量太多，后續36%的鹽酸處理時會產生大量的氯化鉀。因此經實驗得出結論，最合適的物質的量比n2,6- 二氯苯酚∶n 氫氧化鉀為1∶8.5。

3.2 催化劑用量對間苯三酚粗品純度與收率的影響

氯化亞銅是一種常見的過渡金屬鹽催化劑，具有廣泛的應用領域。該催化劑由銅離子與氯離子構成，常用于有機合成反應中，催化活性高，可促進化學反應進行，提高反應速率和選擇性，降低反應溫度和能量消耗，且該催化劑穩定性高，在催化反應進行中不會發生分解或變質，易于回收再利用，因此本研究使用氯化亞銅為催化劑。

考察了催化劑氯化亞銅用量（相對于2，6- 二氯苯酚質量） 對產物純度、收率的影響，其它反應條件及原料用量配比與2.1.2 相同，實驗結果見表2。

表2 不同氯化亞銅用量對間苯三酚粗品純度和收率的影響Table 2 The effect of different amounts of cuprous chloride on the purity and yield of crude phloroglucinol

由表2 可知，催化劑氯化亞銅用量對對間苯三酚粗品純度的純度影響相對較小，但是對收率影響較大，原因是在相同的反應時間條件下，不使用催化劑導致反應進程較慢，原料2,6- 二氯苯酚未反應完全，導致收率較低，收率只有68.7%。當氯化亞銅用量為2，6- 二氯苯酚質量的0.5%與1.0%時，粗品純度與收率差異不大，為了避免氯化亞銅的不必要浪費。因此經實驗得出結論，最合適的氯化亞銅用量為2，6- 二氯苯酚質量的0.5%。

3.3 1,2,4- 三甲基苯用量對間苯三酚粗品純度與收率的影響

由于2,6- 二氯苯酚在強堿性條件下消去反應要求的溫度較高，消除氯化氫的同時生成水，通過對生成水的量判斷反應程度和終點，故所選惰性溶劑必須是高沸點、與水不相容且能與水共沸分離的穩定介質。

本研究使用的惰性溶劑為1,2,4- 三甲基苯，考察了1,2,4- 三甲基苯的用量對合成反應的影響，其它反應條件及原料用量配比與2.1.2 相同，實驗結果見表3。

表3 不同1,2,4- 三甲基苯用量對產物純度和收率的影響Table 3 The effect of different amounts of dosages of 1,2,4-Trimethylbenzene on the purity and yield of crude phloroglucinol

由表3 可得，隨著惰性溶劑1,2,4- 三甲基苯用量的逐漸增加，在相同反應時間內最終得到的產物收率也越多。因此經實驗得出結論，最合適1,2,4-三甲基苯的用量為5.5∶1 較為適宜，如若再進一步增大1,2,4- 三甲基苯的用量，則會降低反應器的有效利用率。

3.4 活性炭用量對間苯三酚粗品重結晶的影響

活性炭是一種重要的藥用輔料，由于具有極高的表面積和孔隙率，往往有很強的去除雜質、毒性物質、異味和色澤等作用，在原料藥粗品精制過程中往往能夠較大的提高藥品的純度和品質。

本研究通過改變活性碳的加入量，考察不同活性碳的加入量對間苯三酚粗品重結晶的影響，其它反應條件及原料用量配比與2.1.2 相同，實驗結果見表4。

表4 不同1,2,4- 三甲基苯用量對產物純度和收率的影響Table 4 The effect of different activated carbon dosages on product purity,yield,and appearance

由表4 可得，當活性炭的用量n 活性碳∶n 間苯三酚為1∶10 時，成品純度較高，總雜與單雜都相對較少，且活性炭也沒有過多的浪費。

4 結語

以2，6- 二氯苯酚為起始原料，經過消去反應、加成反應、酸化反應、粗品重結晶得到間苯三酚成品，整個工藝過程收率達70%以上，純度高達99.83%，該合成工藝路線簡單，后處理方便易操作，適合工業化生產。