阻塞性睡眠呼吸暫停共病抑郁的研究進展

祁倩倩 張 義

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea,OSA）是常見的睡眠呼吸疾病，其主要特征是氣道完全或部分塌陷，伴有血氧飽和度降低或夜間覺醒，主要臨床表現為破壞性打鼾、睡眠期間出現呼吸暫停以及白天過度嗜睡等癥狀[1]。OSA 患者常感疲乏無力、注意力不集中、記憶力下降等，長期會導致患者認知功能下降，最終產生嚴重的精神心理疾病[2]，其中抑郁是最常見的[3]。OSA 一旦合并白天嗜睡，患者抑郁程度則明顯升高[4]。雖然目前已經明確OSA 與抑郁密切相關[5]，但OSA 共病抑郁的發病機制尚未完全明確。因此仍需大量的研究對兩者的關系進行進一步探索，本文就近年來關于OSA 共病抑郁的最新研究進展進行綜述，為臨床治療提供方向和依據。

1 流行病學調查

抑郁是OSA 患者最為常見的共病精神疾病。在既往研究中也發現OSA 共病抑郁的患者抑郁發作的持續時間更長、病情更嚴重、治療結局及預后更差[6]。國內一項關于OSA 患者的大樣本調查顯示，OSA 共病抑郁的患病率為47.4%[7]。而國外一項調查則顯示OSA 共病抑郁的患病率達64.4%[8]。近年來，隨著肥胖人群數量的增加和人口老齡化進程的加快，OSA 共病抑郁的人數也在不斷增加。國內外對于兩者共病的患病率調查結果并不一致，這可能與患者主觀性、所用測評量表不同、研究人群不同等相關。另外也可能是由于目前OSA 患者治療率很低，明確診斷率也較低，對患者的抑郁等情緒狀態無法給予充分評價和有效干預[9]。

2 OSA 共病抑郁的發病機制

目前，多項研究證明OSA 與抑郁可相互影響，但OSA 與抑郁之間的病理生理關系還沒有完全明確。兩者共病的發生可能與以下幾種因素有關：1）某些神經遞質的釋放，如5-羥色胺（5-HT）、乙酰膽堿（Ach）和γ-氨基丁酸（γ-GABA）等參與了覺醒和情緒調節[10]。另外細胞因子白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF）等水平升高可加重OSA 嚴重程度，也可能是因OSA 導致其水平增加引起了抑郁癥狀。2）OSA 患者由于上氣道部分梗阻或完全塌陷導致呼吸暫停，引起周期性神經生理反應而導致睡眠結構紊亂，最終造成睡眠碎片化。同時低通氣還會引起夜間血紅蛋白氧飽和度降低，最終造成間歇性低氧血癥，可引起患者情緒的變化。3）神經影像學資料顯示夜間睡眠結構紊亂，伴或不伴有低通氣，均會影響疾病相關腦區結構及代謝物質的產生。4）某些脂代謝相關基因，如食欲素（orexin）[10]、瘦素受體（LEPR）、腦源性神經營養因子（BDNF）196G/G 基因型等[11]參與肥胖調節、飲食行為和新陳代謝，同時對抑郁及OSA的發生也有調節作用。但相關研究報道較少，這些物質是否同時參與了OSA 和抑郁的調節目前還未確定。接下來將對目前研究較多且被人們廣泛認可的幾點分別進行概述。

2.1 神經遞質：5-HT

5-HT 水平低下或自身功能降低可引起抑郁發作[12]。而在OSA 患者中也有5-HT 的紊亂，5-HT 通過相應受體的介導參與呼吸調控及頦舌肌的收縮活動，激活的5-HT 能細胞群可引起頦舌肌收縮，使上呼吸道擴張，同時有促覺醒作用[13]。另外，OSA 與5-HT 基因多態性關系密切，5-HT 的A 等位基因可能是OSA 的一種易感基因[14]，5-羥色胺轉運體（5-HTT）通過從突觸間隙中再攝取5-HT，使突觸間隙中的5-HT 水平降低，進而引起OSA 患者上氣道的塌陷[13]。此外，2020 年唐婉琳等[15]進行了一項動物模型實驗，該實驗結果顯示慢性間歇性缺氧可一定程度增加抑郁發病風險，發病機制可能與海馬區的5-HT 有關。有研究發現，晝夜節律系統與對壓力敏感的神經遞質系統關系密切，例如5-HT 系統，而壓力是抑郁發生發展的常見病因，所以可以認為5-HT 系統的紊亂會破壞晝夜節律過程并增加對抑郁的易感性[16]。因此糾正OSA 患者的缺氧或可部分改善神經損傷，減輕抑郁癥狀。

2.2 炎癥因子

在正常生理過程中，血管內皮可參與調節一氧化氮（NO）的產生等一系列生理過程。而呼吸暫停引起的低氧血癥可能導致內皮損傷，從而直接影響血管NO 的形成[17]。誘導的一氧化氮合酶還可以通過影響褪黑素的釋放影響睡眠質量及抑郁發作[18]。另有研究[19]發現，OSA 患者的血清C 反應蛋白（CRP）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均顯著高于正常對照組。OSA 患者血清IL-6[20-21]、TNF[22]以及β-EP[23]水平也高于正常對照組，關于抑郁患者的研究同樣也有上述表現[24-27]。以上這些均說明OSA與抑郁在炎癥和內皮反應方面可能存在相同的致病途徑。

2.3 睡眠碎片化和缺氧

睡眠碎片化是在睡眠過程中由于各種原因導致的睡眠中斷和覺醒[28]。這些癥狀頻繁發生會引起睡眠剝奪、白天嗜睡、注意力不集中、記憶力減退，甚至精神障礙。而OSA 因為呼吸道塌陷、氣道阻塞等原因引起周期性神經生理反應導致睡眠結構紊亂，最終造成睡眠碎片化[29]。低通氣使血紅蛋白氧飽和度下降造成間歇性低氧血癥，進而導致OSA 患者的肺功能顯著下降[30]。以上兩者共同影響患者白天清醒狀態、認知功能和情緒[31]。其中睡眠碎片化可使患者出現抑郁情緒，與抑郁狀態密切相關[32]。因此，睡眠碎片化和缺氧或將成為預估抑郁風險的重要指標。但也有研究發現，缺氧、睡眠碎片化、抑郁癥狀分別與持續注意力和反應時間相關，而抑郁癥狀與缺氧和睡眠碎片化無直接相關性[33]。這可能與不同的研究對象，樣本量大小以及種族、人們生活方式改變等相關。在今后研究中可以增加樣本量，同時注意排除OSA 相關的其他因素干擾。

2.4 神經影像學

OSA 患者多有認知功能的損傷，主要包括警覺性、注意力、執行力，但智力和學習能力保持正常水平。磁共振氫離子波譜成像（hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy, 1H-MRS）是目前的研究熱點且應用廣泛，可無創性觀察活體生物的代謝及生化變化，分析大腦代謝物與睡眠、情緒障礙等的關聯，包括γ-氨基丁酸（γ-GABA）、N-乙酰天冬氨酸（N-NAA）、肌酸（Cr）、谷氨酸化合物（Glx）、膽堿（Cho）等。Kang 等[34]的研究表明，與對照組相比，OSA 患者島葉皮層N-NAA/Cho 值顯著降低，漢密爾頓抑郁量表評分與島葉皮層中的N-NAA/Cho值負相關，與PSQI 評分正相關，表明當大腦中某些區域的代謝降低會逐漸損傷神經元進而擴散到損害整個認知相關區域，最終導致OSA 患者出現抑郁癥狀[35]。此外抑郁患者背外側前額葉（DLPFC）、大腦背側前扣帶回（DACC）等腦區活動功能降低[36]，由于其活動降低將不能抑制不良情緒，進而發展為抑郁。這些腦區與情緒的處理有密切的關系，但目前這種具體關系尚不明確，或許是因為OSA 引起大腦代謝物發生變化進而導致抑郁發生，又或是大腦代謝物變化引起OSA 和抑郁同時發生，有待進一步研究闡明。

3 OSA 共病抑郁的相關影響因素

3.1 社會心理因素

多種疾病的發生發展常常伴有不同程度的社會心理因素，目前已有多項研究證明了心理社會因素對于慢性疾病的影響。尤其OSA 也具有慢性疾病的特征，長期的睡眠質量降低和慢性缺氧狀況導致患者本身生命質量逐漸下降，多數患者還伴有嚴重打鼾，當對家庭成員造成困擾后同樣會因內疚而導致不良情緒增多，尤以抑郁更明顯，患者逐漸出現情緒低落、興趣減退、快感缺失。未經治療的OSA 患者慢性疾病的特征可能是抑郁的發病原因之一，抑郁也同樣可加重OSA 患者的病情。

3.2 人口學因素

目前，已有研究證明肥胖、高齡、性別等均與OSA 和抑郁密切相關[37]。尤其肥胖療法，目前被認為是治療OSA 的有效方法[38]。此外肥胖可以通過直接影響情緒，進而導致與壓力相關的精神障礙，其中抑郁最常見[39]。而肥胖癥作為目前重大的公共衛生疾病，與抑郁還有某些相同的生物學機制[40]，進一步證實了肥胖和抑郁之間的關系。

3.3 白天嗜睡

OSA 最常見的首發癥狀是日間過度嗜睡，并且在一般人群中15%～50%的OSA 患者有這種癥狀[41]。日間嗜睡可造成患者生命質量下降，包括經濟負擔的增加、交通事故風險增加、工作效率下降等[42]。而且OSA 患者的抑郁水平與日間嗜睡程度相關，一旦合并白天嗜睡，患者抑郁程度則明顯升高[41]。

4 OSA 共病抑郁的治療

4.1 手術治療

持續正壓通氣治療（continuous positive airway pressure, CPAP）被認為是治療OSA 的首選。多項研究證明CPAP 治療OSA 的效果顯著，可有效改善OSA 患者的血氣指數，提高生命質量。既往孫睿和趙芳[43]的研究顯示，OSA 組在經過3 個月CPAP 治療后患者抑郁評分明顯下降。相反地也曾有研究[44]顯示經過CPAP治療6個月后患者的情緒得到了明顯改善，而僅治療3 個月則沒有明顯改善。但隨著研究的深入與逐漸完善，最新研究顯示在OSA 患者接受CPAP 治療3 年后，不僅減少了日間嗜睡，改善了睡眠質量，還緩解了抑郁癥狀[45]。近年來，隨著自動調節式持續氣道正壓通氣（Auto-CPAP）應用的逐漸增多，研究發現應用Auto-CPAP 治療對比CPAP 治療可進一步改善患者的睡眠結構[46]，并在一定程度上可使OSA 患者的腦結構及功能恢復，改善患者的認知功能[47]，防止和延緩癡呆的發生發展，提高生命質量及預后。

4.2 物理治療

重復經顱磁刺激（rTMS）起源于生物電運動，作為一種非侵入性治療技術尤其適用于OSA 和抑郁的治療。在睡眠期間刺激上呼吸道肌肉可以改善OSA 患者的呼吸，研究表明，當rTMS 與睡眠相關的神經影像學數據相結合時，可以有效調節患者的皮質興奮性和誘導短期突觸可塑性[48]。而早在2008年rTMS 就被美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準用于治療成人難治性抑郁[49]。OSA 和抑郁之間的種種關聯表明了OSA 早期診斷和個性化治療或許可以改善抑郁患者的治療依從性。

4.3 藥物治療

目前，尚未有針對OSA 共病抑郁的特效藥物，OSA 多選吸氧、CPAP 等非藥物治療，抑郁則多選藥物治療，但兩者共病時在藥物的選擇上會根據患者OSA 病情嚴重程度有一定的限制。目前，臨床已有多種抗抑郁藥用于治療抑郁，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SSNRs）、三環類抗抑郁藥等，但仍有部分患者的治療效果不顯著，而對于難治性抑郁臨床多用非典型抗精神病藥作為增效劑聯合使用[50]。因多數抑郁患者伴有失眠癥狀，并且伴有失眠癥狀的患者抑郁程度及自殺風險均高于單純抑郁患者[51]，臨床醫師常采用苯二氮?類藥物治療慢性失眠。但一項關于苯二氮?類藥物的不良反應分析報告[52]稱，苯二氮?類藥物可能會降低患者上呼吸道的肌張力，引起喉狹窄，甚至呼吸抑制。因此對于上呼吸道擴張肌功能降低的老年人來說，在使用此類藥物前盡量排除OSA。鹽酸曲唑酮可以選擇性地拮抗5-HT 的再攝取，除改善患者情緒外，還可改善患者的最低血氧飽和度（LSaO2）、平均血氧飽和度（MSaO2）、睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）[53]，有較高的安全有效性，改善情緒的同時減輕OSA癥狀。

4.4 心理治療

心理社會因素是OSA 和抑郁發病及病情加重的共同相關因素，因此對患者心理健康的關注必不可少。對于抑郁的心理治療是被廣泛認可的，但是對于OSA 的心理治療目前尚未有專業且標準的方法及內容，應用較多的是行為干預。對OSA 患者進行行為干預并制定個性化護理方案，可明顯提高OSA 患者的生命質量和睡眠質量，提升患者及家屬的滿意度[54]。但目前患者對行為干預并不重視，因此需努力改善OSA 或OSA 共病抑郁患者的認知，加強宣教，提高治療依從性。

5 總結

綜上所述，OSA 共病抑郁的患病率呈逐年上升趨勢，也的確有研究證明兩者在某些方面存在一定相關性，OSA 的早期治療可預防抑郁的發生發展[55]，但兩者的發病機制尚未完全明確，研究結論也不盡相同。抑郁發作的三大核心癥狀：情緒低落、興趣減退和快感喪失、導致勞累感增加和活動減少的精力降低，這與因OSA 引起的抑郁情緒大多重合，但對于具體的睡眠結構紊亂與不同抑郁癥狀之間的關系研究較少。另外，雖然目前沒有治療OSA 共病抑郁的針對性藥物，但在今后的治療中，或許可以通過對患者加強衛生健康宣教、心理疏導，以便醫務工作者對患者進行準確評估和診斷，同時還可以聯用抗抑郁藥物甚至增效劑來提高患者的治療滿意度，盡可能地達到臨床治愈。