高分辨率CT評估免疫治療相關性肺炎患者診療效果及預后研究

夏廣明，陳錦燦，黃嘉敏，溫中炎，黃少健，練英妮

（肇慶市第一人民醫院 影像科，廣東 肇慶 526020）

免疫檢查點抑制劑可靶向特定分子來使免疫應答增強，免疫檢查點抑制劑多為程序性死亡［蛋白］-1（PD-1）抑制劑納武單抗和帕姆單抗、程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑阿特珠和德瓦魯單抗等［1］。PD-1 抑制劑可對惡性腫瘤細胞患者機體內的免疫細胞予以激活，破壞免疫機制，從而增強組織免疫活性，對于患者預后的改善有促進作用［2］。但采用免疫檢查點抑制劑治療也存在一定的不足之處，免疫系統被激活后可引發肺炎、垂體炎、等免疫相關不良事件［3］。免疫相關性肺炎是惡性腫瘤患者經過免疫檢查點抑制劑治療后出現的一種較為少見的并發癥，可使免疫檢查點抑制的治療效果受影響，嚴重者甚至引發死亡［4］。高分辨率計算機斷層掃描（CT）檢查可對肺部實質予以清晰地反映，有相關報道指出，高分辨率CT 不僅可用于間質性肺炎的診斷，還可對疾病的治療及預后進行評估［5］。本研究重點探討了高分辨率CT 評估免疫治療相關性肺炎患者診療效果及預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2021 年5 月至2023 年5 月于肇慶市第一人民醫院進行免疫治療的惡性腫瘤患者1 205 例，其中32 例治療后并發免疫相關性肺炎，將所有患者的臨床資料采用回顧性分析的方式，其中男19 例，女13 例；年齡50～80 歲，平均（62.85±6.40）歲；TNM 分期［6］ⅢA 期7 例，Ⅳ期25 例；8 例Ⅳ期非小細胞肺癌患者存在化療后續貫胸部放療史；有吸煙史的患者24 例。

納入標準：所有患者均為惡性腫瘤者（經病理診斷確診）；均存在PD-1 抑制劑治療史者，其中有20 例患者在上述基礎上還聯合了放化療；按照患者臨床表現及CT 影像表現、免疫檢查點抑制劑藥物治療史，將肺栓塞、心功能不全者等診斷為免疫相關性肺炎。排除標準：合并其他原因導致肺炎的患者；臨床資料不齊全者等。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法 采用64 排螺旋CT 機對所有患者進行高分辨率計算機斷層掃描，患者體位為仰臥，囑患者深呼吸后屏氣之后開始對其進行掃描，從肺尖直至肺底，將各參數進行設置，包括對管電流、管電壓進行設置，層間距為10 mm，層厚則設置為2 mm。

1.2.2 免疫相關性肺炎的分級與分型 根據美國臨床腫瘤學會中的相關判定標準對患者進行分級與分型。

1.2.3 臨床分級 按照患者的臨床表現等進行分級，其中患者未出現癥狀，且病變范圍只在1 個肺葉之內為1 級；患者臨床癥狀較為嚴重，吸氧需求大大增加；患者臨床表現較為嚴重，病變范圍甚至全部覆蓋全部肺葉為3 級，患者出現呼吸受損，甚至威脅至生命安全為4 級。

1.2.4 影像學分型 由兩名經驗豐富的醫生對高分辨率CT 檢查的影像學表現進行觀察，其中包括病灶的位置、分布、面積、胸膜增厚等，如在觀察時意見存在不一致的地方，則需商討后下定論。各分型的影像學表現如下：①片狀、絮狀稍高密度影在患者雙肺彌漫分布，其密度處于正常肺和血管中間，仍可觀察到內支氣管血管束為磨玻璃型。②在斑片亞型中散落，病灶呈結節狀致密影，只在一個肺葉內，在病變的早期階段大部位在胸膜的下面，病變范圍占全部肺部的1/4 以下，同時可伴有胸腔積液；病變范圍占全肺的1/4 以上，影像學表現為斑片狀或索條狀致密影，多合并胸腔積液為實變型。③患者在病變的早期只在單個肺葉，主要表現為細網格狀高度密影，隨著病情的變化，病變的范圍也不在不斷地擴大，呈蜂窩狀，肺間質表現為囊狀結構的疊加，多合并支氣管擴張。

1.3 觀察指標

①免疫檢查點抑制劑治療情況分析。②分析典型免疫相關性肺炎患者臨床癥狀及影像學表現。③對免疫相關性肺炎出現的時間、診療效果及預后進行分析。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0 統計軟件處理數據。計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 典型病例影像學圖片分析

患者1，男，47 歲，原發腫瘤為肺癌，經單抗治療6.0 個月后，胸部影像學顯示雙肺胸膜下有斑片狀、網格狀致密影分布，分型為網格型，見圖1。患者2，男，61 歲，原發腫瘤為肺癌，經單抗治療2.0 個月后，胸部影像學顯示為片狀磨玻璃影分布，分型為磨玻璃型，見圖2。

圖1 典型病例1 胸部CT 影像學表現

圖2 典型病例2 胸部CT 影像學表現

2.2 32 例免疫相關性肺炎患者免疫檢查點抑制劑治療情況分析

14 例非小細胞肺癌患者及6 例肺部低分化肉瘤樣癌均采用納武力尤單抗注射液靜脈滴注治療，用藥劑量為3 mg/kg，治療頻次為每半個月1 次；12 例非小細胞肺癌患者采用信迪利單抗靜脈滴注治療，劑量為200 mg/次，頻次為每21 d 1 次。

2.3 32 例免疫相關性肺炎患者臨床癥狀及影像學表現

32 例免疫相關性肺炎患者的臨床分級情況為：2 級3 例，3 級20 例，4 級9 例；12 例為對稱分布，而20 例為非對稱分布；患者分型情況如下：20 例為磨玻璃型；6 例為實變型；6 例為網格型；其中有23 例伴有胸膜變厚，23 例縱隔淋巴結受累，12 例伴有支氣管擴張，9 例伴有小葉間隔變厚，9 例伴有多發小葉中心結節，3 例伴有胸腔積液；其中10 例為纖維化。

2.4 免疫相關性肺炎出現的時間、診療效果及預后

32 例中位免疫相關性肺炎出現的時間為采用免疫檢查點抑制劑治療后5 個月，經診斷證實后停止采用免疫抑制劑治療。其中有6 例右肺非小細胞癌患者采用免疫檢查點抑制劑治療后5 個月出現免疫相關性肺炎3 級。采用120 mg/d 甲潑尼龍對患者進行靜脈滴注治療，治療兩周后，患者有感染、氣胸等表現，在上述藥物的基礎上加用3.0 g/d 亞胺培南西司他丁鈉、0.4 g/d 替考拉寧對患者進行靜脈滴注8 d 后，患者的病情未見改變。19 例右肺非小細胞癌患者采用免疫檢查點抑制劑治療半天后出現了免疫相關性肺炎3 級，采用80 mg/d甲潑尼龍對患者進行治療，治療7 d 后患者臨床癥狀明顯好轉，采用高分辨率CT 對患者復查后發現雙肺的病灶吸收，于1 個月后對患者采用注3 mg/kg納武力尤單抗注射液治療后臨床分級為4 級，之后采用10 g/d 丙種球蛋白靜脈注射、400 mg/d 鹽酸莫西沙星靜脈滴注，并在此基礎上加用500 mg/d甲潑尼龍靜脈滴注3 d，患者病情未見好轉。6 例右肺非小細胞癌采用免疫檢查點抑制劑治療4 個月后出現免疫相關性肺炎4 級，采用500 mg/d 甲潑尼龍靜脈滴注3 d 之后再對患者靜脈滴注4.0 g/d頭孢唑肟鈉、400 mg/d 鹽酸莫西沙星靜脈滴注，患者治療5 d 后病情未見好轉。其余的1 例患者出現免疫相關性肺炎的時間分別為采用免疫檢查點抑制劑治療后2、10 個月后，對患者采用60 mg/d甲潑尼龍靜脈滴注治療半個月后患者臨床癥狀有所好轉，之后改為潑尼松口服，劑量為30 mg/d，逐漸減少用藥劑量，直至10 mg/d 以內，患者連續治療6 周后停止治療。

3 討論

PD-1 抑制劑主要通過對免疫抑制信號的阻斷作用，從而促進患者抗腫瘤免疫應答的恢復，臨床多用于晚期非小細胞癌患者的治療中，但患者在使用該類藥物治療時，也可能出現一些不良反應，其中以免疫相關性肺炎最為嚴重［7］。免疫相關性肺炎多出現于惡性腫瘤患者在采用PD-1 抑制劑治療后幾個月，中位時間為2.8 個月［8］。本研究中結果得出，32 例中位免疫相關性肺炎出現的時間為采用PD-1 抑制劑治療后5 個月，與之前的報道并不相符，其原因可能在于本研究選取的病例數較少。

臨床有報道指出，發生免疫相關性肺炎的患者中，3 級以上免疫相關性肺炎的發生率較高［9］。其中3 級免疫性相關肺炎患者的主要臨床癥狀為咳嗽、胸悶氣促、呼吸困難等；而經高分辨率CT檢查顯示主要呈現為彌漫性實質性肺疾病的表現，其中有機化性肺炎、變應性肺炎等。本研究中7例患者臨床癥狀均表現為呼吸困難、胸悶等。有一項關于惡性腫瘤患者采用免疫檢查點抑制劑治療后的研究發現，免疫相關性肺炎的發生率在2.8%左右，且患者的臨床表現、影像學表現呈現出不同的特征［10］。有學者報道指出，非小細胞肺癌患者發生免疫相關性肺炎的風險較高，這是由于患者有吸煙史，以及肺部疾病史［11］。

免疫相關性肺炎的診斷屬于排他性診斷，對于該疾病的診斷需要符合以下條件：存在免疫檢查點抑制劑治療史；臨床癥狀多為咳嗽、呼吸困難等，也可合并發熱等；在對患者進行高分辨率CT 檢查時可呈現為快速進展的磨玻璃型、實變型等；需對肺栓塞、心功能不全的患者予以排除［12-13］。本研究中對32 例免疫相關性肺炎患者臨床癥狀及影像學表現進行了分析發現，2 級3 例，3 級20 例，4 級9 例；12 例為對稱分布，而20 例為非對稱分布；患者分型情況如下：20 例為磨玻璃型；6 例為實變型；6 例為網格型；其中有23例伴有胸膜變厚，23 例縱隔淋巴結受累，12 例伴有支氣管擴張，9 例伴有小葉間隔變厚，9 例伴有多發小葉中心結節，3 例伴有胸腔積液，與上述研究基本相符。

免疫相關性肺炎的出現除了是因為采用免疫檢查點抑制劑治療所引發，其他發病原因尚不明確。因此，針對采用免疫檢查點抑制劑治療的惡性腫瘤患者，臨床需對患者出現的癥狀及影像學表現密切監測，使得免疫相關性肺炎及早被發現，并及時采取相關的治療措施。對于已經明確診斷為免疫相關性肺炎的患者，應停止采用免疫檢查點抑制劑的治療［14-16］。本研究中免疫相關性肺炎出現的時間、診療效果及預后進行分析發現，32例患者均停止采用PD-1 抑制劑治療，應用糖皮質激素連續治療1～6 周，僅有4 例出院，可能原因在于患者病情程度較為嚴重。

綜上所述，采用高分辨率CT 可以免疫性肺炎進行診斷，并且有助于對患者進行準確分級、分型，對于已經明確診斷的免疫相關性肺炎患者，應立即停止PD-1 抑制劑治療，之后采用糖皮質激素對患者進行治療，必要時還可聯合抗生素治療。