呈大葉性肺炎改變的兒童肺炎支原體肺炎的影響因素及列線圖預測模型構建與驗證

田繼萍，吳明赴，孟令玲

作者單位：揚州大學附屬醫院兒科，江蘇 揚州225000

肺炎支原體肺炎（MPP）是肺炎支原體感染（MP）引起的急性感染性疾病，約占兒童社區獲得性肺炎的40%［1］。大葉性肺炎是以肺泡內彌漫性纖維素滲出為主的急性炎癥，病變始于肺泡，后經肺泡蔓延至整個肺泡。目前，MP感染引起的兒童大葉性肺炎發病率不斷上升［2］。近年來發現，MPP并發大葉性肺炎后會損傷臟器功能，且易誘導病兒并發永久性肺炎［3］。臨床研究報道，肺部顯示為大葉性肺炎改變的MPP病兒發病急、病情重，病兒應用大環內酯類藥物治療后病情仍進展為難治性MPP，療效差［4］。因此，通過分析呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的危險因素，及早識別大葉性肺炎發生，改善病兒預后，對臨床有重要意義。目前臨床上關于MPP并發大葉性肺炎的危險因素尚未統一。大量研究表明，持續長時間發熱、C反應蛋白（CRP）、大環內酯類耐藥是大葉性肺炎的危險因素［5］。目前臨床醫生迫切需要一種簡單、可靠、易行的方法，利用臨床上易獲取的數據預測呈大葉性肺炎的兒童MPP。由于其良好的預測能力和簡單性，列線圖已被廣泛用于預測兒童難治性MPP［6］。因此，本研究將基于logistic回歸模型分析的呈大葉性肺炎改變的兒童MPP危險因素構建個體化預測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的列線圖模型，為臨床識別呈大葉性肺炎改變的兒童MPP高風險者提供指導。

1 資料與方法

1.1 樣本量計算 據以往文獻［7-8］可知，MPP病兒表現為大葉性肺炎發生率π0約為0.40，容許誤差δ為0.10，β為0.10，α為0.05，Zα為1.960，Zβ為1.282，行雙側檢驗，樣本量n=［（Zβ+Zα）/δ］2×π0×（1-π0）。經計算可知，n=252，本研究共納入320例MPP病兒。

1.2 一般資料 選取揚州大學附屬醫院2016年1月至2019年6月接收的170例MPP病兒為建模組。選取揚州大學附屬醫院2019年7月至2021年12月接收的150例MPP病兒為驗證組。依據《呼吸內科學》中關于大葉性肺炎的診斷標準［9］，根據是否表現為大葉性肺炎將建模組病兒分為呈大葉性肺炎組（n=70，大葉性肺炎）和未呈大葉性肺炎組（n=100，非大葉性肺炎）。本研究經病兒監護人知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.3 納入和排除標準 納入標準：（1）符合《諸福棠實用兒科學》［10］中關于MPP的診斷標準；（2）入院接受常規檢查；（3）年齡＜14歲。排除標準：（1）支氣管哮喘、肺結核、支氣管肺發育不良者；（2）合并細菌、病毒病原體感染者；（3）腹瀉、貧血、惡性腫瘤、先天性免疫缺陷病、血液系統疾病、先天性心臟病或肝腎功能異常者；（4）長期用免疫抑制劑或激素者、近期有創傷或手術者。

1.4 觀察指標 收集病人臨床資料，包括年齡、性別、熱程、大環內酯類藥使用時間、肺部聽診（濕啰音、呼吸音降低）、實驗室檢查結果［入院24 h內的血常規、CRP、降鈣素原（PCT）、乳酸脫氫酶（LDH）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、紅細胞沉降率（ESR）、D-二聚體、淋巴細胞亞群（CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+CD8+、CD3+CD19+、CD19+CD23+、CD4+CD25+）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0處理數據。計量資料符合正態分布，以描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計量資料不符合正態分布，以中位數（第25、75百分位數）、即M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例（%）描述，兩組間比較采用χ2檢驗。logistic回歸分析影響呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的危險因素，應用R3.6.3軟件構建預測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的列線圖模型。繪制校準曲線評估預測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP列線圖模型的一致性。繪制受試者操作特征（ROC）曲線評估列線圖模型預測的準確性，曲線下面積為0.70～1.00，準確性較高。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 建模組與驗證組臨床資料比較 建模組與驗證組臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 MPP病兒320例臨床資料比較

2.2 建模組呈大葉性肺炎改變的兒童MPP單因素分析 呈大葉性肺炎組年齡、熱程、大環內酯類藥使用時間、中性粒細胞百分比、CRP水平、LDH水平、ALT水平、ESR水平、D-二聚體高于未呈大葉性肺炎組（P＜0.05），見表2。

表2 建模組MPP病兒170例呈大葉性肺炎改變的單因素分析

2.3 建模組呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的多因素logistic回歸分析 將MPP病兒是否表現為大葉性肺炎作為因變量（未呈大葉性肺炎=0，呈大葉性肺炎=1），將年齡、熱程、大環內酯類藥使用時間、中性粒細胞百分比、CRP、LDH、ALT、D-二聚體、ESR、作為自變量進行分析，變量賦值方式均為連續變量。采用逐步回歸法進行分析，logistic回歸分析顯示，熱程、大環內酯類藥使用時間、CRP、D-二聚體是呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 呈大葉性肺炎改變的兒童MPP 70例多因素logistic回歸分析

2.4 預測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的列線圖模型建立 將上述確定的危險因素：熱程、大環內酯類藥使用時間、CRP、D-二聚體引入R軟件，建立預測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的列線圖模型。結果顯示，熱程每增加1 d，評分增加9.27分；大環內酯類藥使用時間每增加1 d，評分增加16.67分；CRP每增加5 mg/L，評分增加9.75分；D-二聚體每增加0.20 mg/L，評分增加7.90分，見圖1。假如1例病人熱程為5 d（18.54分），大環內酯類藥使用時間為6 d（66.68分），CRP為40 mg/L（68.25分），D-二聚體為1 mg/L（39.5分），即病人總分為192.97分，于總分值坐標192.97分處做垂線，對應的預測概率約為30%，則該呈大葉性肺炎改變的兒童MPP預測值約為30%。

2.5 預測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的列線圖模型的驗證 繪制ROC曲線評估預測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP列線圖模型的準確性，結果顯示，建模組ROC曲線下面積為0.94［95%CI：（0.90，0.98）］；驗證組ROC曲線下面積為0.95［95%CI：（0.92，0.98）］。列線圖模型的校準曲線預測值與實際值基本一致，Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗顯示，建模組χ2=6.81，P=0.557；驗證組χ2=6.50，P=0.591。

3 討論

全球兒童MP相關呼吸道感染發生率顯著增加，其中10%～40%會發展為MPP，MPP以學齡前和學齡期兒童多見［11］。MP侵入下呼吸道導致肺部感染促使病兒肺泡出現急性炎癥，MP感染引起的大葉性肺炎具有獨特的病原學及病理生理表現等，治療時間長，被認為是MPP發展為難治性肺炎的特征之一［8-12］。部分肺部影像顯示為大葉性肺炎的MPP病兒會進一步發展為難治性肺炎，引起肺不張、胸腔積液等多種肺內外并發癥［13］。兒童大葉性肺炎的發生與病兒自身免疫功能、炎癥反應緊密相關，病兒體內可發現相關炎癥因子、免疫球蛋白等免疫炎癥指標異常升高［14］。臨床上早期識別呈大葉性肺炎改變的兒童MPP，有利于醫生制定合理治療方案，改善病兒預后。

本研究logistic分析顯示熱程、大環內酯類藥使用時間、CRP、D-二聚體是呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的危險因素。本研究結果與王雪等［7］報道接近一致。首先，發熱時間：發熱是MPP常見癥狀，長時間發熱表示機體存在炎癥，可刺激白細胞介素等炎癥因子釋放，增加肺部炎癥程度，且持續的炎癥會造成肺部發生不可逆的損傷，直接損傷病兒呼吸功能，易引發大葉性肺炎［15］。因此對發熱的MPP病兒應該通過抗炎治療、物理降溫的方法盡快控制病兒體溫。第二，大環內酯類藥物是MPP的首選抗生素，可通過抑制50S核糖體活性而快速抑制細菌蛋白質的合成；同時還可以改善病兒持續發熱、免疫功能紊亂等癥狀［16］。有研究報道，大環內酯類抗生素使用時間晚可能會增加MP感染的大葉性肺炎發生率，但近年來有研究報道，病兒經大環內酯類抗生素治療7 d或更長時間后，大環內酯類耐藥率發生也逐漸增多，導致病兒影像學表現更為嚴重［17］，臨床上發現MPP進展為難治性肺炎的病例仍明顯增多。因此，臨床對MPP病兒應盡早使用大環內酯類抗生素，當使用時間接近一周時，應該密切注意療效。第三，在機體發生感染后，血液中CRP水平急劇上升，CRP可增強吞噬細胞的吞噬能力，促進吞噬細胞清除入侵的病原微生物，其水平越高，表示MPP病兒MP感染越嚴重［18］。CRP過表達可激活凝血系統，加重血管內皮功能損傷，引起血液循環障礙，影響藥物治療效果，最終加重肺功能損傷［19］。D-二聚體是一種可溶性纖維蛋白降解產物，由纖維蛋白溶解系統有序分解血栓產生。Zheng等［20］研究顯示，D-二聚體平越高的MPP病兒臨床表現越嚴重，治療時間越長，進一步研究發現，MPP病兒中性粒細胞百分比、CRP、LDH、發熱時間、住院時間、抗生素治療時間與D-二聚體平有很強的相關性。

本研究基于熱程、大環內酯類藥使用時間、CRP、D-二聚體危險因素，構建預測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP風險的列線圖模型。列線圖是一種預測預后的工具，可以通過整合潛在風險因素來預測臨床事件［21］。目前，已有研究預測MPP病兒支氣管黏液栓、兒童難治性MPP的簡易列線圖［22-23］。另外，本研究對呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的列線圖模型進行內外部驗證，顯示，列線圖模型預測準確性良好，另外建模組的AUC為0.94，驗證組的AUC為0.95，表明預測模型具有效性。

綜上所述，本研究基于熱程、大環內酯類藥使用時間、CRP、D-二聚體4項危險因素建立預測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的列線圖模型，經驗證該模型具有良好的預測準確性，有助于臨床篩查呈大葉性肺炎改變的兒童MPP高風險病人。為指導臨床醫生正確治療MPP提供幫助。