中醫藥調節腸道菌群防治冠心病的研究概述

王玥，凌芳，趙明芬

作者單位：1新疆醫科大學第四臨床醫學院，新疆維吾爾自治區 烏魯木齊830000；2新疆醫科大學附屬中醫醫院干部一科，新疆維吾爾自治區 烏魯木齊830000

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）是一種發病率較高的缺血性心血管疾病。基于《全球疾病負擔研究》的系統分析［1］，心血管疾病死亡人數占全球死亡總數的31.80%，其中缺血性心臟病和中風占心血管疾病死亡人數的84.9%。隨著現代工業化的發展，飲食結構的改變，因飲食導致心血管疾病死亡較1990年增長了43.8%［2］。目前在我國，缺血性心臟病也是疾病死亡的主要原因之一，且呈逐年上升趨勢，引起公共衛生的機構重視。高血壓、高血脂、高血糖、動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）等因素一直影響著CHD的發生發展，而腸道生態失調與這些疾病的發生息息相關［3］。同時，腸菌生態紊亂易導致細菌內毒素移位，可促進炎性因子的大量釋放，再次擴大炎癥反應加重AS。其次，腸道菌群（gut mircrobiota，GM）的主要代謝物，例如氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）及膽汁酸（bile acids，BAs）等，可通過干預多種信號通路影響人體的生理機能［4-5］。通過中醫藥調控腸道菌群可作為治療CHD的潛在靶點。從經濟成本而言，中藥價格低可長期服用，且副作用小；與單一西醫治療比較，具有多種成分、多靶點等優勢。因此，筆者進行中醫藥調控腸道菌群治療CHD的研究進展，以系統地梳理與概述。

1 腸道菌群與CHD的關系

腸道微生物群包含有益菌和致病菌。GM被認為是虛擬的內分泌“器官”，它們存在于人類的腸道中，參與人體分解吸收精微物質全過程［3］。Peng等［6］發現，高脂飲食誘導的CHD小鼠血脂及炎癥指標均高于正常小鼠，這表明飲食結構的改變可以影響CHD發生發展。進一步研究發現，CHD病人與健康群體的GM有差異，CHD病人腸道中致病菌的數量較多，益生菌數量較少。李俊艷等［7］對比兩者的腸菌差異發現，可促進血管內皮修復及新生的擬桿菌門，大量生存于健康人的腸菌環境中。

AS是CHD發病的主要機制，表現為動脈血液中脂質的過度沉積造成的大中動脈形成斑塊。因此，抑制動脈粥樣硬化斑塊的進展可能有效防止急性事件的發生。GM的代謝產物參與CHD心絞痛發展進程。其中，TMAO的增加可促進脂質沉積，從而誘發AS，以加速CHD的進展［4］。TMAO可通過上調巨噬細胞中的清道夫受體表達、增加細胞熱休克蛋白（HSPs）比例和促炎癥細胞因子表達以及上升膽固醇水平等促進AS形成［8］。BAs通過受體FXR和TGR5在內皮細胞中表達以調節內皮功能，有抗炎、抗動脈粥樣硬化、調節血脂及抗高血壓的作用，與心血管疾病密切相關［9］。而SCFA可調控過氧化物酶增殖物激活受體-α（PPARα）反式激活介導的核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號通路提高免疫功能，從而降低血脂和細胞組織間黏附分子表達，改善動脈管壁內皮功能，以減緩AS的進程。SCFAs還可通過提高腸道通透性減緩炎癥損傷［5］。因此，調控腸道菌群為治療CHD提供了一個新的切入點。

2 腸道菌群與CHD相關的中醫理論基礎

小腸是精微物質分解消化的主要器官。中醫理論強調人具有整體性，其中各臟腑在生理上溝通、協調，病理上相互影響。GM參與機體腐熟食物的過程，與中醫所說的“小腸泌別清濁”相應。古有云：“心者，君主之官；小腸者，受盛之官”，心臟溫煦作用推動小腸化生飲食物，小腸通過血運將精華部分運輸全身，化赤生血濡養心臟和脈管。若小腸功能失守，臟腑及脈管失去濡養，血運無力運送而致瘀；糟粕入血生痰、飲、水、濕等病理產物而致瘀，引發胸痹［10］。中醫認為，發病病機在于正邪之爭。GM中的益生菌可提高機體代謝和免疫，阻止致病菌入侵［11］。而腸菌生態失衡指益生菌與致病菌之間的失衡，與中醫“正邪之爭”相合。為了驅逐致病菌，人體機能會大幅上調正氣與之抗衡，為改善腸道菌群進行CHD治療提供理論依據。另外，大多數中草藥是以丸、丹、散、湯劑形式口服，經過腸道吸收后進入血液，故GM可直接參與中藥的吸收和代謝。表明中醫藥調控GM干預CHD，具有一定臨床指導價值。

3 中藥調控腸道菌群治療CHD的臨床研究

3.1 中藥單體 虎杖的有效成分白藜蘆醇（resveratrol，RSV）有控制血壓、血糖的作用，通過抑制血管平滑肌細胞增殖及促成內皮細胞的修復，減少脂質沉積及動脈斑塊的形成［12］。李澤聰、馬中富［13］選取6只經腹主動脈縮窄術構建的心衰大鼠給予RSV，探討RSV調控腸道菌群結構保護心肌受損及促進其修復的物質基礎。結果顯示，與未干預心衰大鼠相比，RSV組大鼠的左心室射血分數顯著增強，血漿中TMAO含量明顯減少。在腸道微生物組成中，白藜蘆醇組的大鼠梭菌目、勞特氏菌及乳桿菌屬更加豐富。這表明RSV可能通過微生物靶向調節腸道微生態，以控制TMAO的合成和代謝，從而降低代謝產物誘導心肌損傷，增強心功能。紅景天是氣虛血瘀型胸痹的常用藥，現代研究發現，紅景天對心肌血氧缺乏、血栓形成、高血脂、炎癥反應等疾病起作用［14］。紅景天可增加腸道微生物的豐富度和差異性，降低變形菌門、機會致病菌和葡萄球菌的豐度，增加了乳酸桿菌和雙歧桿菌等有益微生物的豐度，從而阻止了腸道的生態失調［15］。因此，紅景天具有改善腸道微生物環境，改善屏障功能，防止內毒素血行轉移以抑制炎癥，減緩CHD發展進程。當歸是血瘀型CHD病人的代表藥。當歸的有效成分當歸多糖能通過改善腸壁屏障，抑制腸道內致病菌及其代謝物的生成，維護腸道穩態以減輕炎癥和修復腸內皮細胞損傷，延緩了AS進程［16］。Wang等［17］在研究中發現，益生菌兩歧雙歧桿菌Ⅴ和植物乳桿菌Ⅹ（LB）可顯著降低脂肪肝小鼠的血脂指標，而丹參多糖可以增強LB的功能。此外，與未干預小鼠組相比，丹參多糖組的脂多糖濃度降低了73.6%，有效降低了血液中內毒素的產生以降低促炎細胞因子的表達。研究過程中，通過丹參多糖及益生菌干預治療后，使高脂飲食小鼠的血糖水平降低接近正常，有效改善胰島素抵抗。在腸菌結構表達中，與高脂飲食組相比，LB組和丹參多糖聯合LB組分別增加了擬桿菌門和厚壁菌門的比例14.3%和34.04%。血脂異常、糖尿病是影響CHD進展的高危因素，通過調控腸菌結構降低糖脂水平及炎癥反應可有效預防CHD風險。川芎多用于氣滯血瘀型胸痹的治療，其活性成分川芎內酯具有抗AS、舒張血管和抗炎等作用，通過調控PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制自噬小體形成以避免心肌受損、降低梗死面積［18］。川芎中的阿魏酸成分可通過上調考拉桿菌屬豐度，增加SCFAs含量以降血糖，有效降低F/B比值及提高AHR mRNA表達量，最終降低脂質沉積［19］。茯苓多糖通過抑制TLR4/NF-κB通路下調炎癥細胞和血脂水平，減少動脈斑塊的形成［20］。其次，茯苓中的水不溶性多糖可增加益生菌相對豐度，重塑腸菌結構，優化腸道屏障，抑制炎癥反應［21］。這表明茯苓可調控腸菌生態結構抗炎、抗AS防治CHD。

3.2 中藥復方 定心方Ⅳ號方是治療CHD的現代經驗用方。研究證實，該方可以減輕氧化應激，同時激活肝X受體α/固醇調節元件結合蛋白-1（LXR-α/SREBP1）信號通路促進脂質代謝以抑制膽固醇過度沉積，防止斑塊進展。在加大劑量后可改善腸菌豐度，降低擬桿菌門與厚壁菌門的比值（firmicutes/bacteroidetes，F/B），這也是CHD危險因素肥胖病腸道失衡的標志［22］。程艷等［23］探討黃芩湯治療CHD病人腸菌結構及臨床療效。將150例CHD病人均分為黃芩湯聯合常規治療組和常規治療對照組，比較兩組治療效果和腸道微生物結構變化。結果發現，黃芩湯組的總有效率顯著高于對照組，明顯改善臨床療效；黃芩湯組治療后有效提高F/B。這表明黃芩湯可以通過調控CHD病人的腸道微生物的組成分布，增加有益菌的多樣性，改善CHD病人的臨床癥狀。研究顯示，腸道失衡可以使NF-κB活化誘導IL-6炎癥因子表達上調，而柴胡疏肝散可改變腸菌結構，增加乳酸桿菌和普雷沃氏菌的豐度，降低炎性表達。通過調控菌群抑制炎癥，同時激活腦源性神經營養因子（BDNF）-酪氨酸激酶受體 B（TrkB）通路，調節血脂水平以減少動脈粥樣硬化斑塊面積，降低CHD誘發風險［24-25］。研究表明，當歸芍藥散顯著降低17-β羥類固醇脫氫酶13、促進BAs排泄以調脂，下調腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平、增加腸菌中阿克曼氏菌進行抗炎，同時下調了腸道中厚壁菌門豐度［26］。該方通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-g），修復腸道屏障，增加GM的豐度和差異性，增加F/B，以此促進脂質代謝［27］。這表明該方可通過調控菌群環境有效降低炎癥和血脂水平達到防治CHD的目的。Xu等［28］選取24只糖尿病大鼠，均分為二甲雙胍組、葛根芩連湯組、小檗堿組及空白對照組，經過12周治療后，觀察其炎癥指標及腸菌結構改變情況。結論 顯示，葛根芩連湯及其關鍵成分小檗堿可增加腸道內棲糞桿菌屬和羅氏菌屬的含量，下調多種促炎因子水平，以此減輕腸道炎癥及降低血糖。養心通脈方是名老中醫袁肇凱教授所創，其由人參、丹參、澤瀉、桂枝、枳實 5 味藥物組成。周曼麗等［29］將24只大鼠均分為正常組、CHD模型組及養心通脈方干預組，觀察其治療前后心肌代謝水平。結果顯示，養心通脈方可通過促進磷脂、氨基酸、糖脂代謝，抑制炎癥及抗血小板聚集等多種方式，明顯改善血流動力學、降低血糖、血脂、抗AS形成等，防治心絞痛。王詩等［30］進一步研究發現，養心通脈方顯著減少動脈斑塊面積，減少腸道菌群中變形菌門豐度，調控厚壁菌門含量，使F/B趨于正常菌群。

4 中醫外治法調控腸道菌群治療CHD的臨床研究

4.1 針灸治療 電針可抑制炎癥水平，通過調節腸道生態改善腸道屏障，從而減少心肌缺血后脂多糖的產生和循環，保護了心臟［31］。電針干預治療AS家兔的研究表明，電針通過操縱腸菌微生物結構抑制或刺激代謝產物的信號通路，下調血脂水平及影響心臟相關酶的活性，減少動脈管壁脂質沉積，達到抑制AS的作用［32］。進一步臨床研究得出結論，電針顯著改善了高血壓病人腸菌結構，上調F/B、下調志賀菌和埃希菌豐度，以抑制脂多糖等細菌代謝物的產生，同時增加了Blautia益生菌的含量，Blautia益生菌可降低血壓［33］。總之，針灸可以通過調節腸道菌群的結構以抑制炎癥反應、抗AS以及控制CHD高危因素，最終達到防治CHD的目的。

4.2 推拿治療 腹部按摩促進肌肉組織對葡萄糖的利用，從而降低血糖水平。同時，按摩通過促進腸菌中SCFAs的生成加速糖脂代謝［34］。劉鵬、韓永［35］通過“下腹部推拿法”加速小腸新陳代謝，排除瘀阻以促進血液循環，明顯緩解了CHD病人的臨床癥狀。此外，通過揉按下腹部，刺激腹主動脈和腹腔神經叢，以此激發機體正常的反饋調節機制可改善心肌供血。任美玲［36］發現，振腹推拿治療不僅可以下調糖尿病病患的血脂水平、促進糖脂代謝，而且可以徹底改變慢性糖尿病病患消化道菌群的構成，減少致病細菌和有益菌的比例。推拿主要發揮疏通經絡、濡脈柔筋的作用，推動人體全身氣血的循環。通過推拿調控腸道菌群，控制血糖、血脂，降低CHD發生的風險，為CHD的防治提供了新思路。

5 小結

近年來，CHD的防治越發受到關注。研究表明，GM生態失衡及其代謝產物與心血管疾病相關，細菌微生物參與代謝的途徑將成為治療心血管疾病的新靶點。不良生活作息、濫用抗生素等均可導致腸道生態環境的失調。目前，通過口服中藥、調整飲食以逆轉腸菌環境防治CHD的方式已被證實有效，但多為動物實驗研究報道，臨床試驗因偏倚因素過多，樣本量過小導致影響部分研究結果，缺乏大規模的臨床研究數據支持其普遍適用性。此外，中醫藥調節腸菌阻斷甚至逆轉CHD的進展的相關研究缺乏對具體作用機制的深入探索。因此，大樣本量的臨床研究待進一步開展。基于中藥的成分靶向多樣性與GM結構的復雜多樣性，探討其相互作用及是否有特定中藥靶向干預腸菌生物介導CHD的發病，并確定中藥改善CHD的最佳劑量，嘗試通過中藥精準調控特定腸道微生物治療CHD，為中醫藥進一步應用于CHD的防治提供新的思路。另外，在調節腸道菌群的選用方藥時要辨證論治，以期針對CHD病人制定出個體化的疾病干預方案，最終有效延緩CHD的發展進程，降低社會及個體家庭經濟支出，提高生活質量。