維生素D在支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

王 琦,陳 宏

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 呼吸內(nèi)科,黑龍江 哈爾濱 150086)

維生素D是脂溶性維生素,有兩種主要的形式:即維生素D3(膽鈣化醇)和維生素D2(麥角鈣化醇)。前者是皮膚中的7-脫氫膽固醇,后者是來自食用菌和酵母菌中的麥角甾醇,經(jīng)紫外線照射合成[1-2]。25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D,25(OH)D]和1,25-二羥維生素D[1,25(OH)2D]分別在肝臟和腎臟中合成。1,25(OH)2D 也由表達(dá)CYP27B1的肺泡巨噬細(xì)胞和成骨細(xì)胞等部位產(chǎn)生[3]。1,25(OH)2D與維生素 D 受體 (vitamin D receptor, VDR) 結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用,而VDR在結(jié)腸、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等部位均存在[4]。目前,評(píng)價(jià)維生素D水平的最佳辦法是檢測(cè)血清中25(OH)D的水平,多個(gè)國(guó)家指南建議維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)劃分為3類,分別是:充足[血清25(OH)D≥30 μg/L]、不足(21 μg/L≤血清25(OH)D<29 μg/L)和缺乏(血清25(OH)D<20 μg/L)[5-6]。維生素D與肺部發(fā)育和呼吸系統(tǒng)疾病關(guān)系密切。有研究表明血清維生素D缺乏會(huì)提高支氣管肺發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn),并且通過調(diào)節(jié)先天性免疫、獲得性免疫和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)來影響免疫系統(tǒng)[7-8]。免疫因素在支氣管哮喘(bronchial asthma, BA)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的病理機(jī)制、癥狀和預(yù)防等方面占據(jù)重要地位。因此,本文將總結(jié)維生素D對(duì)兩種氣道炎性疾病(BA和COPD)關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 維生素D與BA

BA[9-10]是一種常見的呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病,其癥狀可表現(xiàn)為喘息、胸悶和咳嗽等。淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等細(xì)胞在氣道中募集,使氣道喪失完整的物理屏障,當(dāng)?shù)竭_(dá)呼吸道的過敏原與呼吸道上皮細(xì)胞接觸時(shí),被Toll樣受體等模式識(shí)別受體所識(shí)別,產(chǎn)生白介素(interleukin,IL)-25、IL-33、三磷酸腺苷和趨化因子等細(xì)胞因子。免疫系統(tǒng)被激活后,抗原被樹突狀細(xì)胞攝取并呈遞給幼稚T細(xì)胞,使其分化為Th2等細(xì)胞[11]。導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥的原因是Th2細(xì)胞產(chǎn)生某些細(xì)胞因子,如IL-4、IL-5、IL-13和IgE等[11-12]。值得注意的是,許多細(xì)胞因子和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)可誘發(fā)BA,其中,核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)是一種調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)功能的轉(zhuǎn)錄因子,有著不可忽視的作用[11],在維生素D的治療中占據(jù)一席之地。

一項(xiàng)納入100名BA患兒和80名健康兒童的研究表明,與對(duì)照組相比,哮喘患兒的維生素D水平降低,并且與第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)占預(yù)計(jì)值百分百呈正相關(guān),與呼出氣一氧化氮呈負(fù)相關(guān)[13]。同時(shí),也有研究表明,哮喘患兒血清中維生素D水平與T淋巴細(xì)胞亞群呈正相關(guān)[14]。小鼠實(shí)驗(yàn)表明[15],與對(duì)照組相比,補(bǔ)充維生素D的實(shí)驗(yàn)組小鼠炎癥表現(xiàn)減弱,肺組織中Nrf2蛋白水平升高,CHOP和葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78 水平降低。CHOP、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78水平升高和Nrf2蛋白水平降低是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡加劇的標(biāo)志[16]。因此,補(bǔ)充維生素D可能通過減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激從而減輕氣道炎癥水平。Nrf2過表達(dá)可以抑制NF-κB核易位,阻斷哮喘小鼠的NF-κB核易位后,可以減少IL-4等細(xì)胞因子的產(chǎn)生,進(jìn)而達(dá)到治療哮喘的目的[17-18]。有研究表明,維生素D與小兒咳喘靈顆粒聯(lián)合治療兒童哮喘后抑制了TLR4/NF-κB信號(hào)通路蛋白的表達(dá),NF-κB蛋白表達(dá)水平降低[19]。在創(chuàng)傷性腦損傷等疾病的研究中也證實(shí)了維生素D可抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)[20]。研究表明,激活NF-κB后可產(chǎn)生許多細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、IL-6和IL-8等[21]。與維生素D缺乏的患者相比,維生素D充足的患者的FEV1變化速率較高,上皮細(xì)胞中TNF-α和NF-κB較低[22]。維生素D干預(yù)后,減少了TNF-α和NF-κB的表達(dá)及NF-κB磷酸化,降低氧化應(yīng)激和DNA損傷,增強(qiáng)了對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)[22]。維生素D還可通過免疫機(jī)制調(diào)節(jié)激素抵抗型(steroid-resistance, SR)哮喘患者的糖皮質(zhì)激素抵抗。研究表明,與激素敏感型哮喘患者相比,SR哮喘患者IL-17水平增高,IL-17可使患者發(fā)生糖皮質(zhì)激素抵抗,而維生素D可降低IL-17的表達(dá)水平,因此提升了SR哮喘患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性[23-24]。維生素D也增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素受體-α的表達(dá),進(jìn)而提高治療效果[25]。其他研究中[26],維生素D治療BA小鼠可使氣道炎癥和IgE過表達(dá)情況和氣道高反應(yīng)性有所降低,并抑制了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)/Smad信號(hào)通路的傳導(dǎo),增強(qiáng)了Nrf2/血紅素氧合酶1 (heme oxygenase-1,HO-1)信號(hào)通路的激活。我們已知曉,TGF-β具有氣道重塑和促炎作用[27],而HO-1在氣道炎癥中是一種具有抗炎和抗氧化等作用的保護(hù)性蛋白[28]?？傊?維生素D可以通過多種免疫途徑降低BA患者的氣道高反應(yīng)性、慢性炎癥水平和氣道重構(gòu),進(jìn)而改善癥狀和糖皮質(zhì)激素抵抗的情況。

薈萃分析表明,補(bǔ)充維生素D可降低BA發(fā)病率、減輕癥狀和提高肺功能[29-30]。有臨床隊(duì)列研究表明,維生素D水平與經(jīng)糖皮質(zhì)激素規(guī)范治療的咳嗽變異性哮喘患兒停藥后復(fù)發(fā)關(guān)系密切;將維生素D滴劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霧化吸入可以明顯改善BA患者的癥狀、減少發(fā)作頻率和提高肺功能;將維生素D與孟魯司特聯(lián)合應(yīng)用可以抑制氣道重塑[31-34]?？傊?維生素D顯示出了對(duì)于BA患者的病情具有有益的影響,不僅可降低發(fā)病率和發(fā)作的嚴(yán)重程度,還有助于治療。維生素D有望成為治療BA的輔助藥物。

2 維生素D與COPD

COPD是一種可預(yù)防和治療的慢性氣道炎癥性疾病,其特征是持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限[35]。COPD的病理機(jī)制可能來源于遺傳和環(huán)境因素的相互作用,如感染、肺的生長(zhǎng)發(fā)育狀況和吸煙等[36]。炎癥、氧化應(yīng)激、蛋白酶與抗胰蛋白酶失衡可以導(dǎo)致氣道損傷和中性粒細(xì)胞聚集,產(chǎn)生大量炎癥因子和活性氧,支氣管黏膜上皮細(xì)胞變形、壞死和化生,反復(fù)損傷修復(fù)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)重構(gòu)和瘢痕形成[37-38]。香煙提取物不僅誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞表達(dá)IL-1β、IL-6、TNF-α和干擾素-γ,還增加氧化應(yīng)激標(biāo)志物丙二醛、活性氧、超氧化物歧化酶和氣道粘液成分Muc5b和Mu5ac的表達(dá)[38-39]。蛋白酶與抗胰蛋白酶失衡是COPD發(fā)病機(jī)制中已知的遺傳原因,缺乏α1-抗胰蛋白酶會(huì)使其靶蛋白分解減少,肺實(shí)質(zhì)被過度分解,炎癥水平增加,肺功能下降。在AMPK的調(diào)節(jié)下,二氧化碳潴留可減弱肌肉蛋白質(zhì)合成和誘導(dǎo)肌肉降解[40],這也許是COPD患者經(jīng)常發(fā)生骨骼肌功能障礙的原因之一。

據(jù)報(bào)道,COPD患者中維生素D缺乏的患者比例十分可觀,可能與營(yíng)養(yǎng)、季節(jié)和陽(yáng)光照射等因素有關(guān),并且維生素D水平與COPD患者病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[41-42]。有研究表明,與對(duì)照組相比,COPD患者肺組織中VDR水平較低[43]。維生素D水平與FEV1和握力呈正相關(guān)[44],常規(guī)治療與維生素D聯(lián)用可改善COPD患者的肺功能和減少加重次數(shù)[45]。一項(xiàng)關(guān)于COPD治療藥物的研究發(fā)現(xiàn)[38],土木香內(nèi)酯進(jìn)行處理后,可抑制支氣管上皮細(xì)胞中NF-κB通路傳導(dǎo),激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路,HO-1的表達(dá)增加,減弱了香煙提取物對(duì)上皮細(xì)胞的損傷。雖然目前尚無維生素D治療的COPD患者中進(jìn)行上述通路的研究,但是在哮喘部分的敘述中我們可知,維生素D抑制NF-κB通路進(jìn)行傳導(dǎo),炎癥因子水平有所降低,也可以通過激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路來增加HO-1的表達(dá),那么我們有理由認(rèn)為維生素D也許通過上述機(jī)制通路來減輕呼吸道炎癥反應(yīng)和上皮細(xì)胞的損傷。

就肌力下降而言,一方面,COPD患者暴露于高二氧化碳中,激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶(adenosine 5‘-monophosphate -activated protein kinase, AMPK),抑制核糖體作用,減少肌肉蛋白質(zhì)的合成;另一方面,高二氧化碳誘導(dǎo)肌肉特異連接酶MuRF1的表達(dá),使肌肉蛋白質(zhì)降解[40]。AMPK是一種關(guān)鍵的細(xì)胞內(nèi)能量感受器,維生素D可以調(diào)節(jié)AMPK/NF-κB的活性[46]。在金匱腎氣丸的研究中,與對(duì)照組相比,COPD大鼠TNF-α、IL-17、IL-6和AMPK等蛋白表達(dá)增多,哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白表達(dá)水平減低,使用金匱腎氣丸進(jìn)行治療后,可逆轉(zhuǎn)上述因子表達(dá)水平[47]。因此,通過AMPK-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白途徑抑制肺組織細(xì)胞的凋亡和自噬可以減緩COPD患者病情進(jìn)展。另一國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),維生素D處理單側(cè)輸尿管梗阻的大鼠后,IL-17的表達(dá)明顯下降,AMPK的表達(dá)明顯升高,研究者推測(cè)維生素D可能通過激活A(yù)MPKα途徑抑制炎癥反應(yīng)[48]。硫氧還蛋白互作蛋白最初被命名為維生素D3上調(diào)蛋白,具有抑制蛋白質(zhì)合成和促進(jìn)凋亡的功能[49]。雖然目前尚無維生素D水平變化在肺內(nèi)和骨骼肌內(nèi)對(duì)上述傳導(dǎo)通路影響的相關(guān)研究,但是根據(jù)以往研究結(jié)果,我們推測(cè)在骨骼肌內(nèi)維生素D可能通過抑制AMPK的激活,來降低硫氧還蛋白互作蛋白的表達(dá)水平,降低蛋白質(zhì)合成的抑制水平,增強(qiáng)二氧化碳潴留患者骨骼肌的力量和減少肌肉量流失。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),常規(guī)治療與維生素D聯(lián)用可增加COPD患者的FEV1、減輕癥狀、加重次數(shù)、改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和增強(qiáng)免疫力,不僅如此,血清中維生素D水平還與COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭的患者機(jī)械通氣撤機(jī)結(jié)局相關(guān),水平越高,撤機(jī)失敗率越低[30, 45, 50-52]。研究者將維生素D聯(lián)合布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑與阿奇霉素序貫治療,導(dǎo)致COPD合并肺炎的患者血清炎癥因子水平降低,提高療效[53]。個(gè)性化運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以改善癥狀和提升生活質(zhì)量[54]。將維生素D作為COPD的治療方法之一,不僅可以有效改善病情,還可以增強(qiáng)骨骼肌肌力和防治骨質(zhì)疏松,增強(qiáng)臨床治療效果,極大程度提升患者生活質(zhì)量。

綜上,維生素D在BA和COPD患者中都顯示出了一定的治療益處,通過免疫調(diào)節(jié)等作用影響著肺部疾病的發(fā)生率、嚴(yán)重程度和治療效果等。但尚未在BA和COPD中對(duì)不同種族、地區(qū)、緯度、季節(jié)、補(bǔ)充途徑和劑量等因素進(jìn)行大型隊(duì)列研究。進(jìn)行上述研究有助于明確補(bǔ)充維生素D的安全性和對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化治療。部分治療作用機(jī)制亦有待進(jìn)一步研究。