慢性非缺血性心功能衰竭合并血栓栓塞及藥物治療研究進展

馬麗娜,焦煥利,曹振華

(1.天津醫院 健康管理科,天津 300211;2.南開醫院 心血管內科,天津 300100)

心功能衰竭(心衰)是指由多種原因導致的心臟結構和(或)功能異常,使心室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征。血栓形成及栓塞是心衰的嚴重并發癥,影響著疾病的進展及預后。2021年ESC心衰指南指出,對于尚未抗凝且無禁忌的急性心衰患者建議抗凝以降低深靜脈血栓形成及肺栓塞風險[1];慢性心衰患者血栓栓塞事件的發生率約為每年1%～3%,根據基礎疾病及血栓栓塞高危因素,以缺血性心血管病及心房纖顫(房顫)患者常規應用抗血小板、抗凝藥物為主,而合并非缺血性疾病及竇性心律的慢性心衰患者,血栓形成及栓塞事件亦屢有報道,甚至未被發現或者檢出的隱性臨床血栓事件可能遠超醫者的認識,然而慢性非缺血性心衰患者是否常規給予抗栓治療目前仍存爭議,尚缺乏明確的臨床抗栓策略。本文就部分常見慢性非缺血性心衰合并血栓栓塞的現狀和相關藥物治療的研究進展做一綜述,旨在為該類疾病的臨床防治提供參考。

1 慢性心衰與血栓栓塞

慢性心衰患者動脈與靜脈系統的血栓栓塞風險均升高[2],包括靜脈血栓栓塞、心源性卒中、猝死等,增加了心衰的病死率。左心室射血分數減低是缺血性卒中和系統性栓塞的危險因素之一,約14%的卒中患者合并心衰,心衰患者卒中的風險增高17.4倍[3]。丹麥一項對289 353例心衰患者長達30年隨訪的研究發現,心衰與缺血性卒中顯著相關,其1年及5年缺血性卒中風險分別為1.4%和3.9%[4]。心衰的發病與遠期靜脈血栓栓塞風險增加亦相關,心衰合并深靜脈血栓是院內死亡及住院30天內死亡的重要危險因素之一[5]。一項對13 728例受試者平均長達22年的隨訪研究發現,心衰的發病與靜脈血栓事件增加3倍有關,在射血分數減低心衰(HFrEF)和射血分數保留心衰(HFpEF)中均有體現[6],且該風險與心衰嚴重程度正相關,B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)越高、左心室舒張末期內徑越大、射血分數越低,越易形成血栓[7-8]。多種因素參與了慢性心衰血栓的形成過程,如心臟擴大、收縮及舒張功能減退、血流動力學異常、血液凝滯、組織細胞缺血缺氧、心內膜改變、血管內皮細胞損傷、血小板激活、凝血因子活化、長期臥床、合并房顫等心律失常和藥物的應用等。

2 慢性非缺血性心衰與血栓栓塞

2.1擴張型心肌病 擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)是世界范圍內常見的心衰病因之一,每10萬人中約有40例[9],國內外屢有DCM并發心腔內血栓、下肢靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗死等病例的報道[10]。心腔內血栓是DCM血栓栓塞的重要原因,而左心室血栓則是導致猝死的原因之一。臨床分析顯示,DCM心內血栓主要發生在左心室(77.6%),其次是左心房(20.2%),病因上依次為圍生期心肌病、心肌致密化不全、酒精性心肌病等[11],Lematre等[12]對合并左心室血栓的DCM及缺血性心肌病(ICM)患者隨訪1年發現,兩組栓塞事件發生率相似,一過性血栓事件在DCM者中更多見(DCM組29%、ICM組5%),且BNP水平與左心室血栓顯著相關,盡管應用了抗凝藥,左心室血栓者一年內發生體循環栓塞(15%)及全因死亡(6%)的概率仍較高,提示早期血栓風險管理的必要性。房顫是DCM常伴的心律失常,統計發現DCM合并房顫時血栓事件發生率高達33%[13]。Ito等[14]發現DCM患者左心室凝血酶水平顯著增高,隨即在DCM小鼠心肌組織中得到了同樣的結果。DCM血栓形成的可能機制包括:心腔擴大、室壁運動幅度減低、心內血流淤滯;心肌纖維化重構、電生理結構亦重構,房顫等心律失常更易觸發和維持;心衰伴隨腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活,縮血管物質釋放增加,血管內皮細胞損傷、心內膜面改變;促凝物質釋放增多,誘導血小板黏附聚集;心衰外周循環低剪切力下,血小板、凝血因子不能被及時稀釋滅活。

2.2心臟瓣膜病 心臟瓣膜病在我國心衰病因中依然占據著相當的比例,血栓栓塞為常見且嚴重的并發癥,二尖瓣狹窄時發生率約20%,合并房顫時發生率為竇律的3～7倍。Murugesan等[15]研究發現,風心病二尖瓣狹窄合并血栓者較無血栓者的纖維蛋白原、同型半胱氨酸、血小板聚集增加,同時發現高纖維蛋白原、低同型半胱氨酸相關因子(葉酸、維生素B12)及二尖瓣口面積的減小與左房血栓獨立相關。研究發現,風心病患者血漿中血小板活化特異性標志物血小板α顆粒膜蛋白140(GMP-140,又稱P選擇素)水平增高,抗凝血酶Ⅲ減低,二尖瓣狹窄者平均血小板體積(MPV)較正常者顯著增高,且與左心房云霧影相關,提示高凝狀態[16-17]。心臟瓣膜病心衰患者血栓栓塞機制可能包括:結構異常的瓣膜長期啟閉、摩擦碰撞,血管內皮不斷損傷脫落,膠原暴露,血小板沉積;心腔擴大、瓣膜狹窄區域血液湍流;合并房顫時,擴大的心房失去規律有效收縮,血液淤滯加重;多種促凝因子參與下促使血栓形成;此外,如存在二尖瓣重度返流,可能因左心室舒張末容量負荷減輕,血流淤滯狀態得到改善,而減少左心房血栓的發生[18]。

2.3慢性肺源性心臟病 慢性肺源性心臟病(肺心病),在發展中國家依然是失代償性心衰的重要原因之一[19]。一項囊括16家醫療機構1144例患者的多中心研究發現,慢性阻塞性肺病(COPD)作為慢性肺心病的常見原因,6.8%在急性發作期存在靜脈血栓形成(VTE),包括肺栓塞24例、深靜脈栓塞64例、兩者并存10例[20];國內學者對49例肺心病患者進行尸檢,其中44例存在多發性肺細小動脈原位血栓,發生率高達89.8%[21];長期病變造成肺血管內皮損傷、肺高壓、右心衰,血流淤滯,肺血管易形成微血栓,進而增加肺栓塞風險[22]。國內有研究發現,慢性肺心病患者GMP-140水平較其他慢性肺病及正常對照組顯著增高,MPV與右心室收縮壓、平均肺動脈壓和肺動脈外周阻力呈正相關[23-24],亦即,右心衰肺動脈高壓時,血小板活化,與微血栓形成有關。由此可見,肺心病患者較大血管及細小動脈的血栓發生率均較高,血栓形成危險因素包括:年齡、靜脈血栓栓塞史和下肢靜脈曲張病史、制動3天以上、下肢水腫、利尿劑的使用、發熱、暈厥和較低的血紅蛋白等[20]。

2.4高血壓性心臟病 血壓增高是動靜脈血栓形成的危險因素,血壓增高導致血管內皮損傷,伴血小板活化、凝血功能增強及纖溶功能減低,形成血栓前狀態[25],血小板、凝血因子又通過炎癥機制影響動脈血壓[26]。李澤浦等[27]研究發現,H型高血壓患者較單純高血壓患者的促凝標志物血栓調節蛋白、GMP-140、凝血酶原片段1+2、D-二聚體增高,抗凝標記物抗凝血酶原Ⅲ降低,且高齡、高同型半胱氨酸是高血壓患者發生血栓事件的獨立危險因素。 Fujita等[28]發現,高血壓左心室肥厚患者血小板活化指標MPV、血小板分布寬度(PDW)升高,且與左心室肥厚及收縮舒張功能不全正相關,提示二者可能用于預測高血壓心功能不全時的血栓狀態。研究發現,PDW是女性孤立性收縮期高血壓的危險因素,可能是男性舒張期高血壓及雙期高血壓的危險因素[29]。可見,高血壓對血栓狀態的影響貫穿血管內皮損傷到凝血纖溶異常的各個環節。

2.5合并竇性心律的慢性心衰與血栓栓塞 一項涉及多個國家的回顧性研究(CORONA和GISSI-HF)報道了在未合并房顫的慢性心衰患者中卒中發生率為3.4%[30]。在心源性猝死心衰試驗(SCD-HeFT)中, 心功能Ⅱ-Ⅲ級(NYHA)的非房顫心衰患者4年血栓栓塞發生率4.0%[31]。瑞典學者對比了15 424例竇律心衰患者與28 815例年齡性別相匹配的無心衰對照組的卒中風險,兩年卒中發生率分別為3.0%、1.4%,兩組65歲以下、65～74歲、75～84歲、大于84歲卒中發生率分別為1.4%和0.4%、3.0%和1.2%、4.0%和2.2%、3.9%和2.3%[32]。慢性心衰患者處于高凝狀態,深靜脈血栓形成風險依然較高。有報道稱未預防性抗栓的住院心衰患者中10%～22%經造影證實靜脈血栓栓塞[33],Tang等[34]在對71項研究進行薈萃分析后得出,如不給予血栓預防,3.7%的心衰住院患者發生靜脈血栓栓塞。

2.6房顫 房顫是慢性心衰最常合并的心律失常,新發心衰患者中超過半數合并房顫,新發房顫患者超過1/3患有心衰,二者并存時血栓栓塞風險顯著增加。心衰進展的獨立預測因素包括房顫的表現方式、利尿劑的使用、心衰史、慢性阻塞性肺病、心臟瓣膜病等,合并高血壓、纖維蛋白原高表達是重癥心衰并發房顫的因素[35]。心衰合并房顫者的卒中復發率、遠期病死率顯著增高[36];Lip等[37]對歐洲9個國家的多中心研究顯示,47.5%的房顫患者合并心衰,盡管其口服抗凝劑使用率已高達82.1%,但HFrEF及HFpEF合并房顫患者的1年病死率仍較高,其中HFrEF患者血栓栓塞、卒中、短暫性缺血發作風險更高,需強調血栓風險管理。

3 相關藥物應用

3.1抗栓藥物 COMMANDER HF及COMPASS兩項研究顯示,利伐沙班應用于急性失代償性心衰及左心室射血分數<40%的慢性穩定性心衰,能明顯降低心肌梗死、卒中風險[38-39];而Zannad等[40]研究發現,竇律慢性心衰患者口服利伐沙班2.5 mg·d-1與安慰劑組相比,病死率、心肌梗死及卒中發生率無顯著差別。DCM抗栓治療目前尚無統一標準,仍需嚴格排除血栓高風險人群的臨床試驗以明確抗凝風險及獲益。指南普遍提出,房顫合并中重度風濕性二尖瓣狹窄或機械瓣膜置換術后需終生抗凝,而對于其他類型瓣膜病或生物瓣膜置換術后合并房顫,未推薦口服抗凝治療,Melgaard等[41]針對該類患者隨訪發現,在房顫確診1年時血栓栓塞發生率為1.2%～1.5%,65歲以下有0或1種合并癥者發生率為1.5%,因而該人群血栓風險及抗凝策略有待進一步探討。有研究發現,肺心病患者COPD急性發作期應用肝素抗凝能使凝血功能明顯改善[22];低劑量阿司匹林可降低高血壓大鼠的血小板活化、聚集,逆轉凝血級聯活化[26];但Chung等[42]研究發現,即便使用了抗血小板藥,慢性穩定性心衰依然存在血小板活化,且不能改善預后,提示血小板活化可能僅與慢性心衰相關并發癥有關。目前指南建議抗栓治療僅適用于血栓栓塞風險較高的慢性心衰患者,如合并左心室血栓、深靜脈血栓及房顫,對于慢性非缺血性心衰抗栓治療的利弊,尚待大量臨床證據支持。

3.2腎素-血管緊張素系統抑制劑 Gibbs等[43]發現,竇律慢性心衰患者接受血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting-enzyme inhibitors,ACEI)后,促凝因子纖維蛋白原、血漿血管性假血友病因子(vWF)降低。白金祥等[44]發現,血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑(angiotensin II receptor type 1,ARB)坎地沙坦酯能夠下調纖維蛋白原、vWF、D二聚體水平。上述研究提示,ACEI/ARB藥物能改善血栓前狀態。Ca2+是血小板功能第二信使,ACEI可能通過抑制Na+-H+交換,減少Ca2+內流,抑制血小板聚集。PARADIGM-HF研究顯示,沙庫巴曲纈沙坦對于降低慢性心衰主要終點事件(包括心血管死亡和心衰再住院)較依那普利優勢明顯[45],但尚缺乏血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在血栓方面的臨床數據。

3.3β受體阻滯劑 有學者對20 870例心衰患者進行了研究,發現與選擇性β受體阻滯劑相比,非選擇性β受體阻滯劑與較低的血栓栓塞風險相關,對急性冠脈綜合征影響顯著,卒中及肺栓塞不明顯[46],這種獲益是否與額外的β2受體阻斷作用有關尚待闡明;而Gibbs等[43]還發現,竇律慢性心衰患者應用卡維地洛或比索洛爾后,除血小板計數增加外,血流變、纖維蛋白原、vWF、P選擇素并無顯著變化。可見β受體阻滯劑與血栓事件關系的研究尚不充分。

3.4醛固酮受體拮抗劑 醛固酮受體拮抗劑是治療慢性HFrEF“金三角”藥物之一。研究發現,依普利酮能夠降低心衰大鼠的P選擇素、纖維蛋白原水平,抑制血小板活化,與ACEI聯用能夠進一步減少血小板活化[47],其機制可能是通過提高血管內皮一氧化氮的生物利用度,改善內皮和血小板功能[48]。因而,醛固酮受體拮抗劑在慢性心衰常規作用之外,對于血栓的影響有待深入研究。

3.5其他藥物 利尿劑作為慢性心衰的傳統藥物,因減少血容量、提高血液黏稠度而增加血栓風險,研究一致顯示,靜脈血栓形成與脫水狀態相關[49-50]。肺心病COPD糖皮質激素的使用與血栓關系尚不統一,部分研究提示過量使用增加血栓風險[51]。也有研究顯示,使用初期(尤其1月內)肺栓塞風險增加,而長期使用者風險隨療程而降低[52]。尚缺乏選擇性竇房結If電流抑制劑伊伐布雷定對血栓影響的研究。

4 小結

非缺血性疾病在慢性心衰病因中占據相當的比例,其血栓栓塞風險高、作用機制復雜,且在不同階段和基礎病因下發生機制亦不相同。在治療方面,目前以缺血性心血管病及房顫患者常規應用抗血小板、抗凝藥物為主,而慢性非缺血性心衰患者是否常規給予抗栓治療目前仍存爭議,臨床獲益及風險亦不明確。近年來新型藥物在慢性心衰患者中逐漸應用,而這些藥物對血栓風險影響的臨床證據尚不足。因此,上述領域有待學者深入探索。