膿毒癥患者甲狀腺激素的變化特點及研究進展

崔蘭丹,楊春燕

(昆明醫科大學第二附屬醫院 急診重癥醫學科,昆明 云南 650101)

膿毒癥是宿主對感染的反應失調導致的危及生命的器官功能障礙,應及時使用抗生素、液體復蘇和多器官支持治療[1]。膿毒癥發病率雖逐漸下降,但死亡率仍較高。2017年,全球膿毒癥死亡率為22.5%,約占全球死亡人數20%[2]。膿毒癥不僅導致器官功能障礙,還會引起一系列內分泌和代謝損害。膿毒癥3.0定義的提出,首次表明了全身動態平衡紊亂的重要性,其失調在內分泌系統中反應明顯,下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)、下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamic-pituitary-thyroid axis,HPT)、促生長軸和下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG)等自主神經系統和神經激素軸的調控在其中起重要作用。HPT軸的內分泌激素變化是最先可測的,急性重度炎癥會損害HPT功能。隨著膿毒癥的進展,甲狀腺激素(thyroid hormones,THs)水平可發生變化,臨床上將這種無伴隨甲狀腺疾病的血清THs水平的變化稱為非甲狀腺疾病綜合征(non-thyroidal illness syndrome,NTIS),其會促進膿毒癥多器官功能障礙[3-5]。本文就THs的概念、膿毒癥患者THs的變化特點及機制,THs與膿毒癥的器官功能及應用等方面進行綜述。

1 血清THs的概念

甲狀腺濾泡細胞產生甲狀腺球蛋白,其中酪氨酸分子經碘化后形成二碘酪氨酸 (diiodotyrosine,T2),隨后偶聯形成甲狀腺素(thyroxine,T4)和三碘甲狀腺原氨酸 (triiodothyronine,T3),二者組成THs。人類甲狀腺主要分泌T4,而T3主要來自T4在外周組織的脫碘活化,小部分來自甲狀腺分泌。T3的生物活性是T4的10倍[6]。THs分泌受HPT軸調控,促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin releasing hormone,TRH)由下丘腦分泌,刺激垂體釋放促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH),進而驅動甲狀腺產生和分泌THs,而全身THs水平的穩態是通過對下丘腦和垂體的負反饋實現的[7]。當饑餓、急性應激、感染、手術及創傷等累及不同系統和器官時[8],使HPT軸紊亂,上述穩態被打破,表現為THs的缺乏或過量。

1.1THs轉運體 2004年,發現了幾種可主動介導細胞攝取THs的轉運體(TH transporters,THTs),其中,單羧酸轉運蛋白8(monocarboxylate transporter 8,MCT8)由于其對THs、MCT10、大型中性氨基酸轉運蛋白(large neutral amino acid transporters,LAT)及有機陰離子轉運蛋白多肽(organic anion transporter polypeptides,OATPs)等也是目前已知的THTs。THTs可控制THs的流入和流出,對THs表現出不同的親和力,如MCT8以相似的效率轉運T4和T3,且在甲狀腺分泌THs中發揮重要作用;LAT對T2表現出更高的親和力;OATPs則優先將T3轉運到靶細胞中[7]。此外,MCT8和OATPs還對大腦中THs活動的調節及大腦發育至關重要[9]。

1.2THs脫碘酶 在目標組織或細胞內,局部THs的濃度由不同脫碘酶(TH deiodinases,DIOs)調節。DIOs是一組含硒半胱氨酸的酶,可從THs的內環或外環去除碘原子,包括催化內外環脫碘的1型DIOs(DIO1)、僅催化外環脫碘的2型DIOs(DIO2)和僅催化內環單脫碘的3型DIOs(DIO3)。DIO1和DIO2可催化T4轉化為T3,而DIO2的效率更高。DIO3可分別將T4和T3轉化為反向T3(reverse-T3,rT3)和T2,從而滅活THs[7, 9]。DIOs活性的平衡決定了T3在細胞內的可用性,且THs也可直接調節DIOs的表達,如T3驅動DIO1和DIO3表達,T3和T4分別下調DIO2 mRNA的表達和活性。此外,DIOs活性的變化和表達會受到疾病嚴重程度和持續時間的影響,在不同器官和組織中的變化不同。

1.3THs受體 細胞內THs的信號轉導由不同受體(TH receptor,THR)介導,THR與TH反應元件相關,充當配體調節的轉錄因子并發揮雙重作用模式,介導經典與非經典TH信號級聯, 與細胞增殖、代謝或遷移等密切相關[7, 10]。與T3結合的THR有THRα1、THRβ1及THRβ2。這些THR在調節外周組織中TH的靶基因方面很重要,并在不同的器官中表達不同。由配體結合的THR可介導磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)或細胞外信號調節激酶(extracellular-signal-regulated kinase,ERK)通路,從而激活快速細胞溶質信號級聯,當THs與整聯蛋白αVβ3結合并相互作用時,可通過PI3K或ERK啟動信號轉導[11]。

2 膿毒癥患者THs的變化特點

20世紀70年代,有報道[9, 12]提出, 膿毒癥發生非甲狀腺病態綜合征(nonthyroidal illness syndrome, NTIS)是常見的,根據血液中THs水平可分為低T3型、高T4型和低T3、T4型,其中以低T3型多見。具體表現為:血清總T3(total T3,TT3)、游離T3(free T3,FT3)下降;總甲狀腺素(total thyroxine,TT4)、游離T4(free T4,FT4)和TSH正常或下降;rT3水平升高,又被稱為低T3綜合征(low T3 syndrome)、正常甲狀腺病態綜合征(euthyroid sick syndrome,ESS)、病態正常甲狀腺功能綜合征(sick euthyroid syndrome,SES)。研究[13-14]表明,住院危重患者NTIS發生率達70%;意大利兩次流行的新型冠狀病毒,NTIS發生率約為60%,而成人膿毒癥NTIS的發生率達67%[15]。

膿毒癥早期急性階段和晚期慢性階段的內分泌和代謝變化是不同的。急性期,由于外周激素代謝變化,循環中的T3開始下降,rT3相應增加,最終T4下降,TSH不變或增加或減少;慢性期,T3、T4、TSH均下降、rT3升高或不變,這是外周激素的代謝變化及中樞適應共同調節的結果[4]。輕癥患者FT3先下降,隨病情進展及病程延長,FT4繼而下降[16]。NTIS在膿毒癥中普遍存在,并與疾病嚴重程度及預后相關。

3 膿毒癥發生NTIS的機制

膿毒癥的反應是自主神經系統、免疫系統和內分泌系統相互作用的復雜組成,其發病機制涉及全身炎癥反應、免疫功能障礙、凝血和抗凝功能障礙、內皮完整性和功能的破壞、內皮細胞黏附因子的釋放引起組織損傷等多種途徑[4-5]。膿毒癥發生NTIS的機制尚不清楚,可能與炎癥細胞因子、缺血缺氧、營養狀況、應激因素等有關[17]。

3.1炎癥細胞因子 炎癥反應可刺激核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)活化,使下丘腦中DIO2活性增加,局部增強THs對下丘腦的負反饋,從而減少TRH和TSH分泌;炎癥細胞因子還可限制肝臟中DIO1表達,從而導致THs代謝改變[7]。不同的炎癥細胞因子,如白介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、干擾素γ(interferon γ)等可影響HPT軸的所有成分,從而影響甲狀腺合成、分泌及代謝;脂多糖 (lipopolysaccharide,LPS)誘導的NTIS模型[6-7]顯示,急病期間,炎癥細胞因子可通過TRH對HPT軸的中央下調,使TSH和TH水平降低。因此,在膿毒癥期間T3、T4及TSH水平降低,而rT3濃度可能升高。

3.2缺血缺氧 甲狀腺是成年人最大的內分泌腺,血運豐富,對缺血缺氧敏感,膿毒癥時機體缺血缺氧,血液的重新分配會影響其正常生理功能,抑制THs的合成和釋放,使THs發生改變。

3.3營養狀況 人類血液中75%的THs與甲狀腺球蛋白(thyroxine binding globulin,TBG)結合,結合的THs與游離的THs呈動態平衡[18]。膿毒癥患者常伴有營養狀態低下及血漿蛋白水平偏低,可影響THs與TBG結合, 使THs在外周失活增加,體內平衡被破壞;營養攝入減少也起額外的作用[9]。瘦素是脂肪細胞分泌的一種內分泌激素,在禁食及疾病消耗時減少,使神經肽能途徑發生變化,誘導下丘腦室旁核中TRH表達減少,導致垂體前葉TSH分泌減少和TH水平降低。

3.4應激因素 膿毒癥患者處于應激狀態,抑制肝臟產生THs結合蛋白,THs結合受影響,使其水平下降;應激狀態下分泌大量兒茶酚胺、糖皮質激素及皮質醇等,使DIO1、DIO2活性受抑制或下降,T4向T3轉化減少,血清中T3濃度下降[19];T4的DIO3被激活,轉化為rT3,血清中rT3濃度升高;T4可通過其他的代償途徑使濃度保持正常或稍下降。

4 THs與膿毒癥的器官功能

目前,膿毒癥發生NTIS的利弊仍存爭議[4, 20]。有研究[21]認為,膿毒癥發生NTIS是減少能量消耗和防止蛋白質分解代謝的一種有益適應;近年,越來越多的研究[21]認為,NTIS是急病相關氧化應激的一種病理狀態,可能導致疾病。持續的NTIS也可能加重膿毒癥導致的多器官功能障礙[21], 如免疫功能礙、凝血功能異常、心臟功能障礙及肺功能障礙等。

4.1THs與膿毒癥免疫功能 免疫系統主要包括先天免疫系統和適應性免疫系統兩大類,可在膿毒癥早期釋放多種炎癥細胞因子,清除外來病原體。研究[2, 7]表明,THs水平變化與免疫系統相關,不同的 THTs、DIOs和THR在免疫細胞內表達。中性粒細胞是第一個顯示T4轉化為 T3 的免疫細胞。作為碘的來源,THs增加中性粒細胞的呼吸爆發活性和線粒體耗氧量,通過髓過氧化物酶-過氧化氫-鹵化物的抗菌系統增加活性氧(reactive oxygen species,ROS)產生。在單核細胞-巨噬細胞系統中,THs可增強宿主防御感染的自然殺傷細胞(natural killer cells,NK-cells)中的干擾素γ反應,增強巨噬細胞的吞噬活性、細菌-細胞相互作用和細胞內殺傷[22]。因此,THs 水平變化與膿毒癥免疫系統功能障礙關系密切。

4.2THs與膿毒癥凝血功能 不受控制的炎癥反應會促進凝血系統激活和血管內微血栓形成,引起彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)[2]。抗凝血酶III在維持膿毒癥凝血功能和抗凝功能的平衡方面發揮重要作用。有研究稱,T3補充劑可通過增加抗凝血酶III水平,減少膿毒癥患者DIC發生率,改善預后,降低死亡率。因此,降低的THs可能會惡化膿毒癥患者的預后并增加死亡率。

4.3THs與膿毒性心肌病 膿毒癥導致心肌功能障礙的特征是心肌收縮力降低、心室射血分數降低、舒張功能降低,稱為膿毒性心肌病。THs可增強心肌收縮力,調節心肌能量代謝,適當的THs水平對于維持心肌的正常電活動至關重要[23]。研究[24-25]指出,THs的調節主要涉及膜離子通道通透性、肌動蛋白-肌球蛋白聚合和血管平滑細胞收縮的非基因組效應。T3與其自身細胞內受體結合后,迅速增加心肌細胞質內鈣的釋放,并誘導肌球蛋白重鏈基因轉錄,增強粗肌絲合成。此外,T3上調編碼β-腎上腺素能受體和鈉-鉀ATP酶的基因轉錄。甲狀腺功能減退與心輸出量減少相關,引起動脈僵硬度增加,全身血管阻力升高,誘發心動過緩、心室收縮及舒張功能障礙等,其嚴重程度與膿毒癥的預后相關。因此,THs紊亂可能加重膿毒性心肌病的發生,并影響膿毒癥患者預后。

4.4THs與膿毒癥的肺功能 THs紊亂與膿毒癥的肺功能障礙有關。肺泡II型上皮細胞中存在T3受體[19],升高的T3可增加肺表面活性物質合成,降低肺泡表面張力,增加肺順應性,從而改善肺功能。膿毒癥患者肺表面活性物質水平下降,可引起肺功能障礙。

5 THs監測在膿毒癥中的應用

5.1THs與膿毒癥患者的預后 目前,膿毒癥與甲狀腺功能的研究[26-27]大多集中在新生兒或兒童,并認為T3水平可反映患兒疾病嚴重程度,T4可評估預后。在膿毒癥成人研究得出的結論各不相同。王靜恩等[28]對117例膿毒癥患者的甲狀腺功能進行動態研究發現,T3、FT3、T4及FT4與病情程度呈負相關,與存活組相比,死亡組第1天THs降低(P<0.05);周媛媛等[29]發現,T4及FT4與膿毒癥嚴重程度及預后相關,但T3、FT3及TSH水平與膿毒癥嚴重程度及預后不相關。這些可能與診斷標準、血樣采集時間、測量THs的比例差異有關。

一項前瞻性研究[22]發現,FT3和FT4水平較低的膿毒性休克患者28 d死亡率顯著增加,而存活組和死亡組血清TSH水平比較,差異無統計學意義。Wang等[3]通過構建T4、FT4和簡化的急性生理學評分(simplified acute physiology score II,SAPSII)的組合模型認為,低T4水平是膿毒癥短期預后的獨立標志物。孫才智等[17]回顧性分析結果顯示,膿毒性休克患者T3、FT3越低,病情越重,預后越差(P<0.05),T3預測預后的最佳截點為0.535 nmol/L, 敏感度為83.9%,特異度為82.6%。TSH對膿毒癥死亡率的預測存在爭議,但在神經康復患者中,較低的TSH與不良預后相關,升高的TSH有利于患者早期康復[13]。

血清THs與膿毒癥病情及死亡率相關。NTIS在不同疾病、疾病不同階段表現不同,有研究[30]將其分為低T3狀態、高T4狀態、低T4狀態和恢復狀態,隨病情好轉,血清THs水平可恢復,動態監測血清THs水平有較大意義。

5.2THs與膿毒癥的治療 NTIS由原發疾病,如營養不良、炎癥和腎功能不全等引起[25, 31-32]。THs替代治療存在藥物過量和神經內分泌軸恢復延遲的風險,可能會增強血液動力學,提高機體代謝率,似乎不會改善患者預后。膿毒性休克患者THs替代治療中,心房顫動、肺動脈高壓及心力衰竭等風險也相應增加[23]。

但也有學者提出不同觀點。研究[33]發現,膿毒性休克大鼠NTIS模型補充T3可促進III型上皮細胞表面活性物質合成,對膿毒癥引起的肺功能障礙有益。也有研究[34]證實,膿毒癥大鼠補充THs是有益的,且死亡率降低(P<0.05)。關于THs治療人類膿毒癥的報道較少。有研究[35]對11例膿毒性休克合并NTIS的患者進行替代治療,但該研究非隨機,時間久遠,參考意義不大。Sciacchitano等[14]對4項危重患者合并NTIS的高質量介入性隨機臨床試驗進行薈萃分析,結果顯示,不同研究在補充劑類型、給藥途徑、劑量和治療持續時間方面比較,差異有統計學意義,表明THs在水電解質平衡和腎臟血流動力學方面有治療作用,但未能證明THs替代治療的整體益處。

由于THs的基線水平未知,在膿毒癥不同階段動態變化[36],其水平變化不僅局限于疾病期間血清THs濃度的降低,還包括THs在復雜器官和組織中代謝的特異性變化。因此,使血清中的THs濃度正常化并不等于使THs組織濃度和局部THs作用正常化,短期內替代治療可能是安全的,長期服用的效果尚不清楚,治療是否有效仍未知。

6 小結

綜上所述,膿毒癥期間THs發生變化較常見,這種變化在疾病早期可能是適應性的,但隨病情進展,有可能進一步危害患者的器官功能,增加病死率。目前認為,THs的變化與膿毒癥的預后有相關性,是否需THs替代治療仍存爭議,今后應開展更多的隨機對照試驗以進一步探討THs在膿毒癥中的預后價值,補充THs的潛在治療價值。