以IgE和嗜酸粒細胞升高伴多發淋巴結腫大為主要表現的IgG4相關性疾病1例報告

宋佳亮,蔣英杰,孔瑞娜,蔡 青,高 潔

(海軍軍醫大學長海醫院 a.康復醫學與理療科;b.病理科;c.風濕免疫科,上海 200433)

近年來,lgG4相關性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)作為一組纖維炎癥性自體免疫性疾病而被大家所關注。臨床上常常表現為顯著升高的血清IgG4水平和腫塊樣病灶[1],但合并IgE和嗜酸粒細胞升高的較少見。現將我院收治的1例以IgE和嗜酸粒細胞升高伴多發淋巴結腫大為主要表現的IgG4-RD報告如下。

1 臨床資料

患者,男,24歲,因“雙側腹股溝淋巴結腫大2年余”于2021年7月25日收入我院風濕免疫科。2年余前,患者無明顯誘因出現雙側腹股溝腫物,無發熱及疼痛,未予治療。期間出現間斷鼻塞,流清水樣涕,陣發性打噴嚏,到我院耳鼻喉科就診,診斷“過敏性鼻炎”。半年前出現尿道分泌物增多,為液性白色分泌物,無尿頻、尿急、尿痛癥狀,到我院泌尿外科就診,尿道分泌物檢查顯示無細菌、淋球菌、支原體、衣原體等生長。近半年來自覺腹股溝腫塊逐漸增大,我院行超聲示:右側腹股溝多發淋巴結腫大。至我院整形外科就診,于2021年7月2日行腹壁腫物切除術,術后病理:考慮IgG4相關疾病。遂收入風濕免疫科。患者既往無過敏史,無不潔性生活史。查體:雙頜下各觸及一個1 cm × 1 cm大小淋巴結,雙側腹股溝各觸及一個2 cm × 1cm大小淋巴結,質硬,活動度可,無觸痛,淋巴結局部無紅腫、潰瘍。生殖器見陰莖頭部斑塊狀紅色皮疹。輔助檢查:嗜酸粒細胞計數0.72×109/L(0.02～0.52×109/L),嗜酸粒細胞比例8.7%(0.4%～8%),IgE 4560 IU/ml(<165 IU/ml),IgG4 3.38 g/L(0.03～2 g/L),補體C3 0.74 g/L(0.79～1.52 g/L),IgG、IgA、IgM、補體C4、紅細胞沉降率、C反應蛋白、類風濕因子均正常,自身抗體見抗線粒體M2抗體弱陽性,其余均陰性。白介素(interleukin,IL)、腫瘤壞死因子-α均正常,淋巴細胞亞群正常,結核感染T細胞檢測正常,傳染病四項均陰性,血過敏原檢測示:蛋清/蛋黃 重敏;ts20樹組合(柳/楊樹/榆樹/)陽性(++)。淺表淋巴結超聲示:雙側頸部、腋窩、腮腺區、頜下區淋巴結增大。胸部CT平掃示多發結節。鼻竇CT增強示:雙側上頜竇、篩竇、左側蝶竇炎癥;左側下鼻甲肥厚,雙側上頜竇、左側蝶竇囊腫。骨髓穿刺涂片見正常骨髓象。右腹股溝淋巴結病理:淋巴結結構存在,包膜無明顯增厚,淋巴竇部分消失。淋巴結皮質區明顯擴大,淋巴濾泡顯著增生,生發中心略縮小,個別可見星空現象,生發中心散在或灶性分布大量成熟漿細胞,并伴嗜伊紅物質沉積。淋巴結套區及邊緣區清楚,無明顯增厚,淋巴結副皮質區輕度擴大,其間可見不等量成熟漿細胞,并可見多灶性成熟嗜酸性粒細胞浸潤,副皮質區小血管增生較明顯,未見明確壞死。免疫組化:漿細胞呈MUM1(+),CD38(+), IgG(+),IgG4(+),>100個/HPF,IgG4/IgG>50%,見圖1。EBER1/2原位雜交(-);IG基因未發單克隆性重排。病理考慮(右腹股溝淋巴結)IgG4相關性淋巴結炎,伴嗜酸粒細胞增多,不排除合并kimura病可能,請進一步結合血IgG4水平與嗜酸粒細胞水平。結合臨床表現、血IgG4檢驗、病理結果,診斷為IgG4相關性淋巴結病。治療方案:給予強的松20 mg 1次/日,枸櫞酸托法替布片5 mg, 2次/日,以及保胃、補鈣治療,患者順利出院。強的松每個月減5 mg。1個月后復查血常規提示嗜酸粒細胞計數和嗜酸粒細胞比例恢復正常,補體C3恢復正常,IgE 2417 IU/ml,IgG4 1.71 g/L,淋巴結超聲提示雙側頸部、腋窩、腮腺區、頜下區無淋巴結腫大。枸櫞酸托法替布片改為5 mg 1次/日。4個月后復查血常規、補體、淋巴結超聲無異常,IgE 438 IU/ml,IgG4 0.95 g/L,尿道分泌物和陰莖部皮疹消失,停用強的松、枸櫞酸托法替布片。隨訪1年,患者未再出現淋巴結腫大,過敏性鼻炎無發作,血常規和IgG4均正常,IgE輕度偏高。

圖1 右腹股溝淋巴結病理 a～b. 淋巴濾泡顯著增生,生發中心散在或灶性分布大量成熟漿細胞,副皮質區部分血管擴張,可見不等量成熟漿細胞,并可見多灶性成熟嗜酸粒細胞浸潤(HE,×100;×400);c. IgG4陽性(IHC,×100)

2 討 論

IgG4-RD臨床表現多樣,可累及幾乎全身各個器官,主要為持續免疫炎癥反應產生不可逆的纖維化和占位性病變,導致器官功能障礙。結合2011年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標準,該病例診斷明確,其顯著的IgE和嗜酸粒細胞升高的臨床特征,在IgG4-RD表型中不多見,但近期研究發現IgE和嗜酸性粒細胞在IgG4-RD中發揮了重要作用。

一項國內大型回顧性研究探討了血清IgE水平在IgG4-RD臨床特征和預后中的作用,該研究納入IgG4-RD患者459例,入組患者近一半有過敏性疾病史,特別是過敏性鼻炎[2]。結果顯示基線時血清IgE水平高的IgG4-RD患者有更高的疾病活動性,血清IgE水平與血清IgG4水平、嗜酸性粒細胞計數呈正相關,基線時高IgE水平與疾病復發相關,嗜酸性粒細胞計數升高是復發的危險因素。目前關于IgG4-RD的發病機制似乎可以解釋這種現象。B細胞和濾泡輔助性T細胞(follicular helper T, Tfh)在IgG4-RD發病中發揮了重要作用。Tfh免疫反應是產生IgG4和IgE的關鍵途徑[3-4]。Akiyama等[5]報道,Tfh細胞釋放的IL-4和IL-21可增加IgG4-RD患者的IgG到IgG4類別轉換,并誘導漿母細胞分化和IgG4產生。IL-4還可促進B細胞中IgG1/IgE類別轉換[6]。

一項對48例IgG4-RD患者進行的前瞻性研究顯示,38%的IgG4-RD患者檢測到外周血嗜酸性粒細胞增多,而健康對照組為9%,在86%的IgG4-RD患者的淋巴樣、膽道和胰腺組織樣本中還觀察到嗜酸性粒細胞增多[7],血嗜酸性粒細胞計數與血清IgG4水平呈正相關。Wang等[8]發現,患有淚腺炎和涎腺炎的患者更常表現為血嗜酸性粒細胞升高,血清IgG4水平更高。Wang等[9]對403名IgG4-RD患者進行了一項前瞻性研究,發現男性與女性相比,其外周血嗜酸性粒細胞計數、C反應蛋白和IgG4水平更高。另一項研究顯示,嗜酸性粒細胞增多、較高的基線應答指數、有5個或更多器官受累和淚腺炎是糖皮質激素單藥治療誘導緩解失敗的危險因素[10]。這些證據表明了嗜酸性粒細胞增多在IgG4-RD中的重要性。嗜酸性粒細胞可能在IgG4-RD免疫細胞和成纖維細胞的招募和激活、促進抗原呈遞和長壽漿細胞的存活、組織重塑和纖維化中發揮作用。嗜酸性粒細胞產生的細胞毒性炎癥介質,如轉化生長因子-β1、血小板衍生生長因子和IL-13,招募和激活M2巨噬細胞和成纖維細胞,導致組織器官纖維炎癥浸潤[11]。

2021年發表的《IgG4相關性疾病診治中國專家共識》建議對無癥狀且發展緩慢的淺表 器官受累,如IgG4相關性淚腺炎、頜下腺炎、淋巴結腫大,可暫不治療,采取“觀察等待”的策略,密切觀察[12]。但共識同時指出,與未接受治療者相比,治療會使IgG4-RD患者更快和更完全地緩解,更少出現遠期并發癥或復發。糖皮質激素是IgG4-RD誘導緩解的一線藥物,推薦起始用量潑尼松30～40 mg/d,根據患者情況適當調整。但50%患者在糖皮質激素減量或停藥過程中會復發,且長期應用糖皮質激素可能增加不良反應的風險。故常需要改善病情的抗風濕藥物來維持緩解。隨著人們對IgG4-RD發病機制深入研究,靶向治療成為一種新的有前景的治療方法。Khan等[13]認為,由于IgG4-RD的病理過程幾乎可以涉及體內的任何組織,因此持續的細胞反應很可能有廣泛的細胞因子信號參與。Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子(JAK/STAT)信號通路與炎癥及多種自身免疫性疾病發病有關。Schwartz等[14]發現IgG4-RD中的CD4+T淋巴細胞產生的IL-4和IL-13,通過JAK1/JAK3或Tyk2/JAK3與下游STAT6的信號傳遞,可能會導致慢性組織炎癥和纖維化,這意味著JAK抑制劑可能對控制IgG4-RD組織炎癥和預防纖維化有用。Xia等[15]發現在IgG4-RD患者的血液循環中,CD28-細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T cell,CTL)水平升高,IL-7可顯著促進CD28-CTL的擴增。而用JAK抑制劑托法替布阻斷IL-7信號通路可以抑制CD28-CTL的擴增,這表明托法替布可能對IgG4-RD有潛在的治療作用。Lu等[16]發現IgG4-RD患者血漿胸腺基質淋巴細胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)水平升高,TSLP與B細胞上的受體TSLPR和IL7Ra結合,激活JAK-STAT信號通路,促進B細胞的增殖和IgG4抗體的分泌。活化的B細胞上調OX40L的表達,增強Tfh細胞的分化。JAK抑制劑可能是恢復IgG4-RD中B細胞內穩態的一種潛在方法。該患者淋巴結進行性增大,合并過敏性鼻炎,鼻竇炎,以及肺部結節等這些傾向于IgG-RD導致的癥狀,仍建議患者進行治療,給予強的松20 mg/日劑量。結合研究報道,征得患者同意,聯用JAK抑制劑托法替布進行治療。在患者病情緩解后,強的松和托法替布都快速減量停用,期間未發生不良反應。雖然該病例應用激素聯合托法替布治療取得了不錯的療效,但托法替布能否廣泛應用于IgG4-RD,或者哪一類型的IgG4-RD效果更好,仍需要大規模的臨床研究證實。