血液腫瘤患兒合并膿毒血癥的病原學特點及臨床特征

黃賽虎,龍中潔,董興強,孟祥營,吳水燕,柏振江

(1.蘇州大學附屬兒童醫院 重癥醫學科,江蘇 蘇州 215000,2. 松桃苗族自治縣人民醫院 兒內科,貴州 銅仁 554100)

血液腫瘤患兒是一類特殊群體,由于疾病本身特點、化療藥物的應用、造血干細胞移植技術開展等因素,存在不同程度的獲得性免疫缺陷,進而導致機會致病菌或內源性細菌感染增加導致膿毒血癥發生。近年來,兒童血液腫瘤患者的預后有了極大的改善[1],然而在全球范圍內,每年有580萬多兒童死亡,其中膿毒血癥及膿毒血癥相關死亡占這些死亡的50%以上[2]。SPROUT 研究顯示全球嚴重膿毒癥在兒童重癥監護室中總體病死率高達25%,其中北美洲21%、歐洲29%、澳大利亞及新西蘭32%、亞洲40%、 南美洲11%、非洲 40%[3]。了解膿毒血癥的病原菌分布,對經驗性選擇合適抗感染藥物、降低血液腫瘤患兒死亡率具有非常重要的意義。本研究回顧性分析蘇州大學附屬兒童醫院所有住院的血液腫瘤患兒的血培養陽性結果,探討膿毒血癥的病原菌分布及臨床特點。

1 資料與方法

1.1膿毒癥診斷標準 參考兒童2020年拯救膿毒癥運動膿毒癥及膿毒性休克國際指南[4]。

1.2病例納入標準 2021年1月1日至2021年12月31日蘇州大學附屬兒童醫院血液腫瘤患兒出院診斷膿毒血癥/膿毒性休克的連續病例。

1.3病例排除標準 ①年齡≤28 d和>16歲;②未送檢雙側血培養。

1.4血標本采集及細菌培養 所有研究對象入院時局部皮膚嚴格消毒后經股靜脈采集標本,注入兒童血培養專用瓶中,60分鐘內送檢。采用法國生物梅里埃公司生產的全自動微生物培養儀進行血培養,在7200分鐘(120 小時)內一旦有細菌生長報警,用VITEK32微生物鑒定系統做菌株鑒定。

1.5抗生素敏感試驗 抗生素敏感紙片購自英國OXOID公司,藥物敏感試驗采用MH(Mueller-Hinton Agar)培養液,藥敏實驗采用K-B(Kindy-Bauer)紙片擴散法,測量抑菌環直徑。根據美國國家臨床實驗室標準委員會標準,報告細菌對抗生素敏感、耐藥或中介。以金黃色葡萄球菌ATCC25 923、大腸埃希菌 ATCC25 922 及綠膿假單胞菌ATCC27 853 作為質控菌株。

2 結 果

2.1一般情況 2021年1月至12月共收治965例血液腫瘤合并膿毒血癥住院患兒,963例使用抗生素前送檢雙側血培養,其中血培養陽性患兒共141例,年齡為82(31.5, 131)月齡,男女比2.05∶1,送檢陽性率為14.64%;共檢出病原菌株156例,其中有15例患兒送檢一份樣本培養出2株不同微生物。

2.2基礎情況 141例血培養陽性患兒中共109例(77.30%)存在粒細胞缺乏,其中13.76%(15例)為銅綠假單胞菌血流感染,占銅綠假單胞菌血流感染(16例)的93.75%;6例膿毒癥患兒發生于化療后骨髓抑制期,42例發生于移植后獲得性免疫缺陷,23例發生于骨髓恢復期;發生膿毒癥休克共24例,占比17.02%;死亡15例,占10.64%。

2.3病原菌分布 血培養陽性的病原菌中革蘭陰性菌占43.59%,前3位分別是銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌;革蘭陽性菌占55.77%,前3位分別是表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、緩癥鏈球菌;真菌占0.64%,見表1。在死亡的15例患兒中,病原體包括銅綠假單胞菌10例,大腸埃希菌1例,鮑曼不動桿菌3例,近平滑念珠菌1例。

表1 膿毒癥患兒的病原體分布情況

2.4血培養報陽時間 血培養報陽時間為676(528,1103) min,革蘭陽性菌報陽時間:792(551,1298) min,革蘭陰性菌報陽時間602(471,818) min。

2.5多重耐藥情況 多重耐藥陰性菌感染17例,其中耐碳青霉烯腸桿菌共9例,銅綠假單胞菌5例,鮑曼不動桿菌2例,嗜麥芽窄食單胞菌2例;產超廣譜β內酰胺酶陰性菌8例,大腸埃希菌5例,肺炎克雷伯菌菌3例;耐甲氧西林陽性菌感染43例,耐甲氧西林表皮葡萄球菌21例,耐甲氧西林人葡萄球菌15例,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌7例。

2.6感染部位 導管相關51例(36.17%),呼吸道43例(30.50%),消化道28例(19.86%),泌尿道4例(2.84%),未確定感染部位15例(10.64%)。

2.7耐藥情況 本研究中檢測出銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌為革蘭陰性桿菌的前3位,共占所有檢出病原體的30.14%,對各種抗生素的耐藥性差異較大,其中哌拉西林他唑巴坦、頭孢吡肟、丁胺卡那霉素敏感率菌大于85%;亞胺培南對銅綠假單胞菌敏感率為50%,美羅培南對銅綠假單胞菌56.25%,亞胺培南、美羅培南對大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌總體敏感率93%;其中產超廣譜β內酰胺酶肺炎克雷伯桿菌5株,大腸埃希菌3株。見表2。表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、緩癥鏈球菌為革蘭陽性菌的前3位,共占所有檢出病原體的40.39%,利奈唑胺、萬古霉素敏感率均為100%,見表3。

表2 前3種革蘭陰性菌的藥敏率(%)

表3 前3種革蘭陽性菌的藥敏率(%)

3 討 論

膿毒血癥是兒童血液腫瘤患者的常見并發癥, 一旦出現,病情較普通患兒更加兇險,是引起血液惡性腫瘤患兒主要死亡原因之一。有研究報道,感染或是接觸感染可能是白血病患兒死亡的重要原因[5]。一項多中心研究表明:預防感染對白血病的預后有益[6], 國際上有很多研究提示膿毒血癥尤其是膿毒性休克,已成為影響血液腫瘤患者生存率的重要因素[7-10]。血液腫瘤患兒在接受化療過程中,粒細胞被大量消耗,但巨噬細胞和樹突狀細胞的功能仍得以保留,合并感染期間IL-6和IL-8等促炎因子水平仍能升高[11],因此促炎因子對于兒童血液腫瘤患兒膿毒血癥監測存在重要意義。

本研究顯示,我院2021年1-12月血液惡性腫瘤患兒,診斷膿毒血癥行雙側血培養,共培養出156株病原菌株,其中革蘭陽性菌多于革蘭陰性菌(55.77%∶43.59%),與前期研究類似[12],主要與抗生素預防的變化和血管內導管的使用增加有關[13],其中革蘭陽性菌前3位為表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、緩癥鏈球菌;革蘭陰性菌前3位分別為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌。粒細胞缺乏使膿毒血癥發生率大為增加, 并使銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌感染比例大為增加[14],本研究中粒細胞缺乏發生率為77.30%,其中13.76%(15例)為銅綠假單胞菌血流感染,占銅綠假單胞菌血流感染(16例)的93.75%。

2019年全球范圍內針對耐藥全球負擔的研究發現:因耐藥菌感染引起的死亡例數為92.9萬,與耐藥菌感染相關的死亡例數為357萬,引起這些患者死亡的耐藥菌為大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎鏈球菌、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌6種細菌[15]。本研究結果顯示多重耐藥革蘭陰性菌感染17例,其中耐碳青霉烯革蘭陰性菌共9例,銅綠假單胞菌5例,鮑曼不動桿菌2例,嗜麥芽窄食單胞菌2例;產超廣譜β內酰胺酶革蘭陰性菌8例,大腸埃希菌5例,肺炎克雷伯菌菌3例。有文獻報道,長期住院和抗生素暴露均增加耐藥菌血流感染風險[16-18],本研究耐藥菌血流感染考慮與血液腫瘤患兒在膿毒癥發生前多數使用β內酰胺抗生素或碳青霉烯抗生素相關。耐甲氧西林葡萄球菌檢出比例較高,其中以表皮葡萄球菌及人葡萄球菌為主,檢出的革蘭陽性菌對利奈唑胺、萬古霉素兩種抗生素敏感率均為100%;前三位革蘭陰性菌包括銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌,哌拉西林他唑巴坦、頭孢吡肟、丁胺卡那霉素3種抗生素敏感率均大于85%;亞胺培南對銅綠假單胞菌敏感率為50%,美羅培南對銅綠假單胞菌56.25%,亞胺培南、美羅培南對大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌總體敏感率93%。141例血培養陽性患兒中共發生膿毒癥休克共24例,占比17.02%;死亡15例,占10.64%,病原體包括銅綠假單胞菌10例,大腸埃希菌1例,鮑曼不動桿菌3例,近平滑念珠菌1例。由于銅綠假單胞菌通常感染免疫抑制患兒,并且與較高的抗生素耐藥性相關,因此銅綠假單胞菌血流感染死亡率明顯增高。有文獻報道革蘭陰性菌血流感染死亡率高于金黃色葡萄球菌,而銅綠假單胞菌血流感染引起死亡率高于金黃色葡萄球菌及其他革蘭陰性菌[19-20]。由于中性粒細胞對革蘭陰性菌具有即時殺菌作用,因此中性粒細胞減少的惡性血液病患兒更易發生革蘭陰性菌的感染,并且未能及時有效抗菌治療會導致此類患兒死亡[21]。

本研究顯示感染最常見的部位為導管相關,其次為呼吸道(肺部),與其他研究結果類似[22],導管相關膿毒血癥的病原菌以革蘭陽性菌為主,置管類別及帶管日是獨立危險因素[23-24],置管留置時間越長,發生血流感染風險越大,外周靜脈中心導管相比植入式輸液港更易發生血流感染[25]。

綜上所述,惡性血液腫瘤患兒發生膿毒血癥,根據血培養的病原學結果,提示以革蘭陽性菌為主;但引起膿毒血癥患兒死亡的病原體中,革蘭陰性菌占了絕大多數。當細菌沒有得到適當的經驗性治療時,死亡率會增加,因此,熟悉當地流行病學和耐藥性模式對于最初的治療選擇至關重要[16]。針對兒童血液腫瘤患兒發生膿毒癥,早期給予針對致病病原菌的敏感抗生素,有助于降低此類患兒死亡率。