認知干預對遺忘型輕度認知障礙老年患者干預效果的meta分析

肖煌怡,袁建坤,嚴梓予,曾雯姝,魯蘭莫,王 峻

(1.云南中醫藥大學 護理學院,云南 昆明 650500;2.云南大學附屬醫院 骨與創傷外科,云南 昆明 650032)

輕度認知障礙(Mild cognitive impairment, MCI)是介于正常衰老與癡呆之間的一種早期認知功能漸進性減退的狀態[1], 被認為是阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)的前驅階段, 但未達到癡呆的診斷標準[2]。遺忘型MCI(Amnesic mild cognitive impairment, aMCI)是MCI最常見的類型,有報告顯示, 75%～80%的aMCI患者最終發展為AD[3]。AD患者具有高致殘率,不僅會降低老年患者的生活、生存質量,而且加重家庭經濟及照顧者負擔[4]。AD是不可逆的,也尚無治療AD的特效藥[5],而aMCI被認為是延緩記憶障礙的黃金期,且相比AD患者,aMCI患者保留了更多的認知能力來學習和使用新技能[4],因此,對aMCI患者的早期干預重要而緊迫。

國內外對癡呆前期的干預性研究多集中于一般的MCI人群,較少有將其亞型-aMCI的患者作為單獨的研究對象進行探討。隨著社會人口老齡化,衰老伴隨的認知功能減退也影響著AD的發病率。目前aMCI患者有關非藥物治療主要是認知康復,主要分為記憶訓練、心理干預、認知訓練及多種方式融合的綜合性干預,改善患者的認知功能,延緩MCI向AD轉化。

Simon等[6]的系統評價結果表明,認知干預可改善aMCI患者的整體認知功能,但該系統評價僅納入7項隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT),且樣本量較小,研究時間久遠,未對其他指標進行分析。近10年來,aMCI患者引起臨床工作者的重視,更多針對aMCI患者早期認知干預的大樣本、高質量隨機對照試驗相繼完成,具體效果仍存爭議。因此,本研究利用meta分析,進一步探討認知干預在aMCI人群中的康復療效,以期為aMCI患者及MCI患者的康復措施提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象 臨床診斷為aMCI,年齡≥60歲。

1.2干預措施 試驗組為認知干預;對照組為無干預、常規護理措施或健康教育。

1.3研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗(RCT),語言限定為中英文。

1.4結局指標 為以下7項中的任意1項或多項,結局指標為簡易精神狀態評價量表(MMSE)評分、記憶滿意度評價量表(MMQ-contentment)評、行為記憶測試量表(RBMT)評分、AD患者生存質量(QOL-AD)評分、AD評估量表(ADAS-cog)以及改良版AD評估量表(Modified-ADAS-cog)評分。

1.5排除標準 ①數據不足且無法獲得原始數據或數據無法運用公式進行轉換;②綜述、個案報道或重復發表的文獻;③臨床試驗或文獻僅包含摘要。④文獻質量評價為C級的文獻。

1.6檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、CINAHL、The Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方、維普等數據庫,并輔以手工檢索納入文獻的參考文獻。采用主題詞和自由詞相結合的方法進行檢索,英文數據庫以PubMed為例,檢索式為(“ Cognitive intervention ”[Mesh]OR “ Cognitive training”[Ti/Ab] OR “aMCI”[Ti/Ab]OR“Amnestic mild cognitive impairment * ”[Ti/Ab]OR “ Mild cognitive impairment* ”[Ti/Ab]OR“Memory training ”[Ti/Ab])AND(“ Cognitive function ”[Ti/Ab]OR “Working memory”[Ti/Ab]OR “ memory ”[Ti/Ab])。中文數據庫以中國知網為例,檢索式為SU=(‘認知干預’ + ‘認知刺激’ + ‘認知訓練’ + ‘認知康復’ + ‘記憶訓練’)AND SU=(‘遺忘型輕度認知障礙’ + ‘aMCI’ + ‘輕度認知障礙’)。檢索時限2005年1月—2023年1月。同時對檢索所得文獻的參考文獻進行二次擴大檢索。

1.7文獻篩選與資料提取 由2名研究者(第1作者和第2作者)獨立篩選文獻并提取資料。若存在觀點不一致則相互討論達成共識或由第三方仲裁。研究人員通過閱讀標題與摘要,根據納排標準排除明顯不符的文獻,進一步閱讀全文,確定是否納入該文獻。提取納入文獻的相關資料,包括作者、發表年份、國家、樣本量、研究場所、干預措施、隨訪時間、結局指標、丟失率等。

1.8文獻質量評價 由2名獨立研究人員根據 Cochrane Handbook (5.1.0) 版手冊提供的RCT 偏倚風險評估工具[7]進行文獻質量等級評價。若2名研究員之間存在歧義,通過查閱文獻或咨詢第三方,最終達成共識。評價內容共包括7個方面,即隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性偏倚及其他偏倚來源。若完全滿足上述標準,結果發生偏倚風險的可能性最低,質量等級為A;部分滿足上述標準,結果發生偏倚風險的可能性中等,質量等級為B;完全不滿足上述標準,結果發生偏倚風險的可能性最高,質量等級為C。本研究不納入質量等級為C的文獻。

1.9統計學方法 采用Rev Man 5.4軟件進行統計學分析。(1)異質性分析:χ2檢驗判斷有無異質性(檢驗水準α=0.1),I2定量判斷異質性大小。若各研究間無統計學異質性(P>0.1,I2<50%), 采用固定效應模型;若各研究間存在統計學異質性(P≤0.1,I2≥50%),則采用隨機效應模型分析,并對可能產生異質性的因素進行敏感性分析。(2)效應量合并:本研究納入的結局指標均為連續性變量,若納入文獻使用的測量工具不同,采用標準化均數差(standardized mean difference,SMD)作為效應指標,如工具相同,則采用加權均數差(weighted mean difference,WMD)作為效應指標進行合并。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初步檢索共獲得相關文獻452篇,經EndNote X9 軟件去重后剩余文獻398篇,閱讀標題和摘要后,排除非RCT、研究對象、干預措施、結局指標不符合納入標準等文獻 231篇,查找全文后通篇閱讀剩余的58篇文獻,排除無法獲得原始數據或數據無法運用公式進行轉換的48篇文獻,最終納入10篇文獻[8-17], 其中8篇為英文文獻,2篇為中文學位論文。

2.2納入文獻的基本特征 納入的10篇文獻[8-17]合計樣本量為671例。納入文獻的基本特征見表1。

2.3納入文獻研究的偏倚風險評價結果 納入的10篇文獻[8-17],6篇文獻的質量評價等級為A級、4篇為B級。方法學質量評價結果見表2。

表2 納入文獻的方法學質量評價結果

2.4Meta分析結果

2.4.1認知干預對aMCI老年患者認知功能狀況的影響 簡易精神狀態評價量表(MMSE)是目前應用最廣泛的認知功能評價量表[18],總分30分,得分越高,表示認知功能越好。8項研究[9-11, 13-17]報告了認知干預對aMCI患者認知功能的影響,meta分析結果顯示,認知干預組的MMSE評分高于對照組(MD=0.66,95%CI=0.43, 0.88,P<0.01),但各研究結果間存在異質性(P=0.005,I2=81%),故對納入的研究逐一剔除進行敏感性分析,發現有4項[9, 13-14, 17]研究的數據是異質性的主要來源,分析可能是由于每個研究認知干預的內容形式不同、且每個研究的干預頻率、隨訪時間不同,對于結局指標的數據收集人員沒有進行盲法等導致對于MMSE評分的結果有差異。剔除這4項研究后,各研究間無明顯異質性(P=0.63,I2=0%),固定效應模型結果仍然顯示,認知干預可以顯著提高aMCI老年患者的認知功能[MD=1.99, 95%CI(1.40, 2.58),P<0.01]。見圖1。

圖1 認知干預對aMCI老年患者認知功能的影響

2.4.2認知干預對aMCI老年患者記憶滿意度的影響 記憶滿意度評價量表(MMQ-Contentment)是評價老年人對自身最近兩周記憶情況是否滿意的重要指標,總分72分,得分越高說明記憶滿意度越高[19-20]。3項研究[8-9, 12]報告了認知干預對aMCI患者干預后記憶滿意度的影響,各研究結果間無明顯異質性(P=0.40,I2=0%),采用固定效應模型進行meta分析,結果顯示,認知干預后,認知干預組對記憶滿意度的評分高于對照組,兩組比較差異具有統計學意義[MD=1.68, 95%CI(-2.24, 5.60),P=0.40]。見圖2。

圖2 認知干預對aMCI老年患者記憶滿意度的影響

2.4.3認知干預對aMCI老年患者行為記憶能力的影響 行為記憶測試量表(RBMT)是評估患者行為記憶的重要指標,總分24分,得分越高,表示行為記憶能力越好[21]。有3項研究[9, 12, 17]報告了認知干預對aMCI患者行為記憶能力的影響,各研究結果間無明顯異質性(P=0.23,I2=33%), 采用固定效應模型進行meta分析,結果顯示,認知干預后,認知干預組行為記憶能力高于對照組,兩組比較差異具有統計學意義[MD=4.69, 95%CI(3.41, 5.97),P<0.01]。見圖3。

圖3 認知干預對aMCI老年患者行為記憶能力的影響

2.4.4認知干預對aMCI患者進展AD的影響 AD評估量表是評價患者AD病情進展與干預療效的重要工具。各有2項研究報告了認知干預對aMCI患者干預后AD評估量表(ADAS-cog)和改良版AD評估量表(Modified-ADAS-cog)的評分。數據分析顯示,2項研究[10-11]的ADAS-cog評分數據結果間無明顯異質性(P=0.85,I2=0%), 2項研究[13, 16]的Modified-ADAS-cog評分數據結果間無明顯異質性(P=0.95,I2=0%), 均采用固定效應模型進行meta分析,結果顯示,認知干預后,相比對照組,認知干預組更大程度延緩aMCI患者進展成為AD的進程,兩組比較差異具有統計學意義[MD=-3.65, 95%CI(-4.89, -2.41),P<0.01 ]。見圖4。

圖4 認知干預對aMCI患者進展阿爾茨海默病的影響

2.4.5認知干預對aMCI患者生存質量的影響 老年癡呆生存質量評價量表(QOL-AD)是反映老年人生理、心理、社會關系及老年人部分復雜生活能力的重要工具[22-23]。3項研究[10, 12, 13]報告了認知干預對aMCI患者干預后生存質量的效果,各研究結果間無明顯異質性(P=0.83,I2=0%),固定效應模型結果顯示,與對照組相比,認知干預組能顯著提高aMCI患者的生存質量,兩組比較差異具有統計學意義[MD=1.79, 95%CI(0.60, 2.97),P=0.003]。見圖5。

圖5 認知干預對aMCI患者生存質量的影響

2.5發表偏倚分析 對納入文獻不少于5篇的結局指標(認知功能狀況)作漏斗圖,結果提示漏斗圖直觀下基本對稱,無明顯發表偏倚存在,見圖6。

圖6 認知功能狀況發表的偏倚漏斗圖

3 討 論

3.1納入研究的方法學質量 本研究納入的10篇文獻中有6篇[8-11, 13-14]為高質量,4篇[12, 15-17]為中等質量。5 篇[9-11, 13-14]采用計算機隨機分組,1篇[16]采用隨機數字表法隨機分組;納入的研究中有6篇[8-10, 12, 14, 16]采用了分配隱藏,其余均未提及;3篇[10-11, 14]采用了雙盲設計,其余研究均為單盲設計,受試者不設盲,但研究結束遵循參與者意愿進行與試驗組相同認知干預,且納入研究的結局指標均為客觀指標,對結果的影響不大;納入研究數據均完整報告且無數據缺失,各研究基線均具有可比性。因此,納入本研究的文獻質量較高。此外,數據分析時發現各研究間異質性較低,提示本研究的meta分析結果較可靠。

3.2認知干預可改善aMCI患者的認知功能,延緩進展為AD的病程 2009年,研究者[24]系統地回顧臨床試驗的結果,表明通過認知干預可以有效減弱健康老年人認知功能下降的風險。Sherman等[25]對26項隨機對照臨床試驗結果的薈萃分析也顯示認知干預能夠有效提升MCI患者的整體認知功能。目前認知干預已成為延緩老年人認知功能下降和預防老年癡呆的重要方法[26-27]。認知功能康復的理論基礎是中樞神經系統的可塑性[28]。盡管aMCI患者存在認知障礙,但仍保留有學習新信息和調整自己行為的能力[29],因此通過認知干預反復刺激神經系統的可塑性,使大腦新陳代謝增強,激活aMCI患者原有的認知儲備或建立新的神經網絡,激發認知儲備的釋放及促進神經環路創建[30],能夠影響患者的認知功能狀況。本研究結果顯示,認知干預可改善aMCI患者的認知功能,延緩AD的病情進展。但經meta分析顯示各研究存在異質性,敏感性分析發現為Jean[9]、Jeong[13]、潘利妞[17]和Shimada等[14]4項研究的干預措施對患者的認知功能-MMSE評分影響不明顯,分析原因,一方面可能是Jean等[9]的研究樣本量較少,對照組認知功能評分基線水平高于認知干預組,另一方面其余三項研究的隨訪時間較長、丟失率高,可能對結果產生一定影響。但認知干預對aMCI患者認知功能的影響總體是積極的,與Gómez-Soria I[31]等人認知干預改善了aMCI患者的整體認知功能的系統評價結果相同。因此,臨床護理人員應熟悉掌握認知功能評估的方法,早期識別臨床實踐中認知障礙高危患者,避免病情發展為不可逆的AD,給患者造成不利影響;并建議醫院管理者增加認知訓練護理門診的建設,在醫院病房、門診、社區和家庭環境等多形式下開展,并考慮通過互聯網平臺開展醫院-家庭聯合遠程實施[32]。

3.3認知干預可顯著改善aMCI老年患者的行為記憶能力,提高記憶滿意度 目前,針對aMCI患者開展認知干預的循證醫學證據研究較少,但有較多認知干預的隨機對照臨床試驗針對此類患者的記憶能力進行探討。aMCI患者的主要認知問題表現在記憶方面[33],因此在認知干預中注重記憶訓練有可能產生積極的影響,但較少有研究者探討認知干預對aMCI患者的行為記憶能力和自身的記憶滿意度的效果。如Emsaki[34]等的研究結果顯示,應用記憶特異性訓練能改善aMCI患者的記憶能力,主要是工作記憶和前瞻性記憶方面,沒有對記憶其他維度進行評估。而Belleville[35]等的研究結果表明,應用記憶策略訓練可以提高aMCI老年患者的記憶力及記憶滿意度,與本研究的結論相同。本研究納入的文獻分別有3項分析了認知干預對aMCI患者行為記憶能力和記憶滿意度的效果[7, 9, 12]。分析這4項RCT發現,在認知干預中均涉及或單獨應用了不同形式的記憶力訓練策略,并應用行為記憶測評量表和多維度記憶評價量表進行干預前后記憶評估。因此,基于現有數據證據表明,認知干預可改善aMCI患者的行為記憶能力,提高患者自身的記憶滿意度。關于認知干預是否會影響aMCI患者群體的其他記憶維度方面還有待更多大樣本、高質量隨機對照試驗研究的系統評價進一步證實。

3.4認知干預可提高aMCI老年患者生存質量 生存質量被認為是包含了個體的生理健康、心理健康、獨立能力、社會關系、個人信仰和周圍環境關系的綜合測量[36]。研究發現[12],與正常老年人相比,aMCI老年人完成同一件復雜日常活動所耗時間更長。aMCI老年人雖然能生活自理,但由于認知功能下降,也導致其復雜生活能力下降。通過認知干預刺激大腦神經可塑性,改善認知功能,提高病人的生存、生活質量。本研究結果顯示,認知干預組通過運用記憶訓練可提高aMCI患者的生存質量,與Londos 等[37]的臨床試驗結果相似。由于本研究納入文獻為RCT,且對生存質量的干預時長大多為短期,且隨訪時間較長,在今后的研究中可以針對認知干預時間的長短對aMCI患者生存質量干預效果進行系統評價。

4 局限與展望

本研究的不足之處:①僅納入中英文文獻,可能存在由于文獻收錄不全導致的發表偏倚。此外,研究結論是否適用于中國aMCI群體還有待國內更多研究者的臨床試驗提供充分可靠的數據加以驗證。②有3項研究存在失訪人數過高的現象[8, 16-17],對meta分析結果可能會造成一定影響。③實施分配隱藏部分有4項[11, 13, 15, 17],研究人員盲法部分有2項[8, 13]報道不明,可能存在選擇性偏倚。④納入文獻的干預周期、隨訪時間不等,部分研究樣本量少,結局指標的數據分析可能會造成一定的偏倚。

認知干預是AD或MCI患者非藥物治療的有效補充。隨著癡呆與認知障礙疾病干預的重點逐漸轉移到前期預防階段,認知干預,特別是認知訓練,有望成為MCI患者和癡呆風險人群的早期干預和預防手段。本研究結果表明認知干預可改善aMCI患者認知功能、記憶滿意度、行為記憶、生存質量以及延緩發展成為AD的病情進程。認知干預為aMCI群體提供了一個低成本、便利的治療途徑,并且隨著科技的發展,越來越多結合互聯網的認知干預方法將更加科學、便利、有效的改善老年群體的認知功能,延緩隨年齡增長的認知功能衰退,值得臨床關注。并且建議未來國內在研發設計各類型認知干預項目時,從中國老年群體文化和個性特點角度出發,進一步完善干預內容,制定個性化訓練方案,提高老年受試人群的訓練依從性。