體外膜肺氧合并發血栓發生率的meta分析

彭伊夢, 姚 楊,李思雨,丁 格,孫亞楠,王勝昱

(西安醫學院第一附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科,陜西 西安 710077)

體外膜肺氧合技術(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)是一種機械循環支持裝置,主要用于治療危及生命的心臟和肺功能衰竭[1],它包括兩種方式:靜脈-靜脈(venovenous,VV)ECMO(在呼吸衰竭中提供支持和氧合)和靜脈-動脈(venoarterial,VA)ECMO(同時提供呼吸和心臟支持)。雖然ECMO已顯示出明顯的優勢,但文獻報道ECMO支持后患者的住院生存率為30%～55%[2]。同時用于ECMO支持的血管通路套管和離心泵通常可產生高剪切應力和湍流造成血流動力學變化,導致循環血細胞和止血蛋白的損傷,減少血管性血腫因子與膠原和血小板的結合,導致血栓形成、纖維蛋白溶解和血小板功能受損的狀態[3],從而造成ECMO治療后患者發生血栓相關并發癥的風險顯著增高[4],需要常規抗凝來防止血栓性并發癥[5],降低死亡率。研究表明,ECMO支持治療后血栓并發癥發生率為3.9%～71.4%[6-7],不同研究結果存在差異。本研究通過研究ECMO治療患者血栓并發癥的發生率,以指導臨床,降低血栓相關并發癥的發生風險,從而降低患者病死亡率。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索 PubMed、 EMBASE、萬方和中國知網數據庫等相關數據庫,查找關于ECMO治療患者發生血栓相關并發癥的研究文獻,檢索時限為建庫至2022年12月 31 日,檢索關鍵詞為“Extracorporeal Membrane Oxygenation或ECMO” 、“thrombus或 complication”等。

1.2納入與排除標準 納入標準:①納入研究的所有患者均接受ECMO治療;②所納入研究詳細描述了ECMO治療期間、治療后發生血栓并發癥及其發生率。排除標準:①患者年齡<18歲;②需納入數據不完整、數據重復等;③文章未明確指出血栓并發癥及發生率;④既往存在血栓栓塞性疾病,如急性肺栓塞或慢性血栓栓塞性肺動脈高壓等疾病的研究。

1.3數據提取和質量評價 由2名評價者按照納入標準與排除標準獨立篩選文獻,如遇到有爭議的則討論解決。提取資料的內容包括:文獻的第一作者、發表年份、國家、樣本量、參與者年齡、研究方法、體質指數(body mass index,BMI)、ECMO持續時間、發生血栓例數、抗凝監測方式、研究結局等臨床基本資料。采用AHRQ量表(Agency for Healthcare Research and Quality)對納入文章進行質量評價,分別從研究人群選擇、組間可比性及暴露因素(結果測量)3個方面對每一項研究進行評分。

1.4統計學方法 采用StataSE 16.0軟件對所納入文章進行質量評價,采用RevMan5.4軟件進行統計學分析及敏感性分析。首先對各研究進行異質性分析,統計學結果認為P≤0.1,I2>50%時具有異質性,選用隨機效應模型進行meta分析,反之,則用固定效應模型。當具有異質性時,進行亞組分析研究導致異質性的原因,如設計方案、年齡、性別、BMI、ECMO持續時間、抗凝監測方式等是否一致。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 按照納入、排除標準,由2名研究人員進行獨立評價。初步檢索到 547篇文章,其中153篇無法獲取全文,去除重復文章、排除綜述、meta分析、會議論文、病例報道、動物研究或專家共識等313篇,通過閱讀全文篩選,排除40篇文章,最終共納入16篇文章,共計1 136例患者,其中發生血栓并發癥者345例,文獻主要發表年份為2012-2022年,文獻具體篩選流程見圖1。

圖1 納入文獻篩選流程

2.2納入文獻基本特征 所納入文獻基本特征見表1,根據NOS評分標準對納入的每一項研究進行質量評價,評分越高,文章風險偏倚越低,質量評價結果見表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻的質量評價

2.3Meta分析結果

2.3.1ECMO并發血栓的發生率 納入分析的16篇文獻均準確提供了血栓發生率,異質性分析提示P<0.01,I2=91%,各研究間存在異質性,故采用隨機效應模型對效應量進行合并,結果顯示總的血栓發生率為52.0%(95%CI:0.30～0.88)。漏斗圖結果顯示基本對稱,可認為無明顯發表偏倚,但有部分研究散落在置信區間外,提示存在異質性,見圖2～3。

圖2 ECMO患者血栓發生率的森林圖

圖3 ECMO患者血栓發生率的漏斗圖

2.3.2亞組分析 根據患者年齡、ECMO持續時間、BMI及抗凝監測方式等因素進行亞組分析,結果顯示:①依據聯合國確定的新的年齡分段,將年齡分為<45歲、45～59歲、≥60歲3個階段,因≥60歲年齡段僅納入一篇文獻研究,未納入亞組分析,其中<45歲、45～59歲ECMO并發血栓的發生率分別為27.0%、53.0%,年齡越大,血栓發生率越高。②通過計算平均ECMO持續時間中位數,將ECMO平均持續時間分為≤10天、>10天兩組,血栓發生率分別為50.0%、39.0%,ECMO持續時間越短,血栓發生率越高。③依據BMI分級標準,將BMI分為24～27.9 kg/m2、≥28 kg/m2兩組,其血栓發生率分別為27.0%、66.0%,BMI值越高,血栓發生率越高。④ 依據活化部分凝血活酶時間(APTT)、激活全血凝固時間(ACT)、抗fxa 3種不同的抗凝監測方式進行亞組分析,結果顯示, APTT組血栓發生率最高(57.0%),其次為抗fxa組(45.0%),ACT組血栓發生率最低(13.0%),見表3。

表3 Meta分析結果匯總表

2.3.3敏感性分析 共納入16篇文獻,采用逐一排除法排除單個研究進行敏感性分析,基于隨機效應模型合并后的結果與血栓總發生率的結果相似,提示此次meta分析結果穩定,見表4。

表4 ECMO患者血栓發生率的敏感性分析

3 討 論

ECMO是一種便攜式改良的體外循環裝置,能夠支持危重患者數天至數周[22],VA ECMO的適應證主要包括心源性休克、感染性休克伴相關心肌病、心臟驟停、栓塞癥、難治性室性心律失常和有創手術并發癥等,VV ECMO用于急性呼吸窘迫綜合征、吸入性損傷、哮喘持續狀態、胸部創傷和急性呼吸道阻塞等。接受ECMO治療的患者病情危重,常有凝血功能障礙和高炎癥狀態,由于所需的人工材料及其對循環、內皮、血液、炎癥和免疫系統的影響,潛在的并發癥問題一直備受關注,如血栓、出血、感染、全身炎癥反應綜合征、腎功能衰竭等。在ECMO啟動時,患者的血液與外來ECMO回路的接觸會引發大量的炎癥反應,導致促凝劑和抗凝因子的激活,促進了止血系統的上調,導致過度的血栓形成和纖溶,以及血小板和凝血因子的消耗[23],患者容易發生不適當的出血和凝血。此外,ECMO患者還存在血小板功能缺陷[24],影響其活化、黏附和聚集,導致血小板留在循環中的效果可能較差,從而增加出血、血栓并發癥[25],這是其最常見的不良反應[26]。研究發現,ECMO支持治療的新型冠狀病毒肺炎患者盡管進行了血栓預防,但是發生血栓并發癥的風險仍超過了30%[27]。然而,Agerstrand等[20]的一項回顧性研究發現,ECMO支持期間使用低靶點的APTT進行抗凝時,回路及氧合物血栓形成較為罕見,不同研究血栓發生率差異明顯。本系統研究的目的是評價ECMO治療患者血栓發生率,并分析血栓發生的風險因素。

本研究結果表明,ECMO治療患者血栓并發癥的發生率為52.0%(95%CI:0.30～0.88),異質性分析提示P<0.01,I2=91%, 具有較高的異質性,異質性的原因多考慮與所納入研究的臨床資料有關。進一步亞組分析結果提示,年齡越大、ECMO時間越短、BMI值越高、采用APTT監測抗凝者血栓發生率均較高。在對年齡進行亞組分析時,因年齡≥60歲這一年齡段僅納入了一項研究,并未納入分析;BMI及抗凝監測方式在進行亞組分析時因部分納入文獻未明確提及相關指標,部分研究也被排除在外,造成結果具有片面性。通過meta分析盡管能預測ECMO治療患者血栓并發癥的發生率,但仍存在一定的局限性,分析其原因可能為:①篩選納入的文獻存在一定的異質性,可能是由于年齡、樣本量大小、人群、不同研究方式、性別、地域、ECMO持續時間及方式等因素影響所致,雖進一步進行了亞組分析尋找異質性來源,但對年齡進行分析時,年齡≥60歲這一年齡段僅納入了一項研究,不夠全面。此外,研究發現,ECMO插管類型并不影響住院死亡率和長期生存率[28],加之所納入文獻并未明確提及不同類型插管方式血栓發生情況,因此并未對ECMO方式進行亞組分析,造成結果存在一定偏差,需大規模開展相關臨床研究。②本系統研究在測量結果篩選時,除排除了在ECMO治療前已有血栓發生患者的文獻,僅關注了每一項研究血栓的發生率,并未考慮患者ECMO治療前基礎疾病、免疫狀態、凝血功能、高炎癥反應等情況,因此在結果預測上具有一定偏倚。③ECMO支持治療常規使用低分子肝素、普通肝素抗凝,預防出現血栓及出血并發癥,但所納入的大部分文獻并未明確指出抗凝監測方式及凝血指標變化,因此在進行meta分析、亞組分析時未考慮抗凝因素影響,使結果有一定偏差。④臨床試驗研究中,發表的結果多為陽性結果,發表偏倚也應該加以考慮。⑤本系統研究僅使用英文檢索文獻,可能會因語種導致偏倚。

綜上,ECMO治療患者血栓并發癥的發生率較高,對患者的預后、生存率有一定的影響。但受到所納入文獻質量、文獻數量的影響,需進一步大規模、高質量的臨床試驗研究來證實ECMO治療患者血栓并發癥的發生率。