口服降糖藥物對糖尿病患者骨代謝影響的研究進展

何小龍，胡鑫鑫

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2 甘肅省人民醫(yī)院心血管外科；3 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院；4 甘肅省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

骨質(zhì)疏松是一種以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病，其最嚴重的后果是骨質(zhì)疏松性骨折。隨著我國人口老齡化加劇，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率不斷上升，已成為嚴重影響老年人群健康的慢病之一。研究表明，2 型糖尿病（T2DM）患者骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險增加，然而T2DM 增加骨骼脆性的機制尚不清楚。目前骨質(zhì)疏松的臨床診斷和評估主要基于骨密度測量，但由于T2DM 主要引起骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加，而不是以骨量減少為表現(xiàn)，因此在T2DM 患者中，即使骨密度正常或升高，仍存在骨質(zhì)疏松及脆性骨折的風(fēng)險。此外，老年人跌倒風(fēng)險增加、晚期糖基化終產(chǎn)物積累、低骨轉(zhuǎn)化狀態(tài)、肥胖和胰島素抵抗等進一步影響了骨代謝。除了糖尿病本身，糖尿病治療藥物也會不同程度地影響骨代謝。近年來，大量降糖藥物通過不同生物學(xué)途徑治療糖尿病，然而這些藥物可能對骨代謝產(chǎn)生影響。現(xiàn)將雙胍類、二肽基轉(zhuǎn)移酶4（DPP-4）抑制劑、噻唑烷二酮類（TDZ）、鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑、磺酰脲類、胰高血糖素樣肽1 受體激動劑（GLP-1RA）等口服降糖藥對2型糖尿病患者骨代謝的影響研究進展綜述如下。

1 雙胍類降糖藥物對T2DM患者骨代謝的影響

二甲雙胍是雙胍類降糖藥物的典型代表，已廣泛用于治療T2DM。研究表明，二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK信號通路誘導(dǎo)成骨細胞分化從而促進骨形成，在成骨過程中發(fā)揮有益作用［1］。動物實驗表明，給予T2DM 大鼠二甲雙胍治療20 周可顯著減輕其骨質(zhì)減少，改善骨微結(jié)構(gòu)，并促進干細胞的成骨分化［2］。一些臨床研究也證實了雙胍類降糖藥物對骨代謝的影響。SUN 等［3］報道，與未接受二甲雙胍治療的T2DM 患者相比，接受二甲雙胍治療后T2DM患者腰椎、股骨頸、全髖關(guān)節(jié)骨密度增高，骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率降低，并且該關(guān)聯(lián)與性別、年齡、BMI 等因素?zé)o關(guān)。BROGES 等［4］報道，對T2DM 患者分別采用二甲雙胍單藥治療、羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療，觀察兩組長期（80 周）用藥對骨密度的影響，結(jié)果顯示二甲雙胍組骨密度增加，而羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍組骨密度降低。目前多數(shù)研究表明，二甲雙胍對糖尿病患者骨代謝具有積極作用，在臨床應(yīng)用中不會額外增加骨折風(fēng)險。

2 DPP-4抑制劑對T2DM患者骨代謝的影響

DPP-4 抑制劑是一種廣泛用于臨床治療的新型抗糖尿病藥物，其治療骨質(zhì)疏松癥的潛在作用也備受關(guān)注。DPP-4 抑制劑可提高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽1（GLP-1）水平，而GLP-1 能夠誘導(dǎo)成骨細胞分化并抑制破骨細胞活性［5-6］。西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀等多種DPP-4 抑制劑目前已被批準用于糖尿病的治療，然而其對骨代謝（包括骨密度、骨質(zhì)以及骨折發(fā)生風(fēng)險）的影響在以往研究中并不一致。一些臨床前研究表明，DPP-4 抑制劑可能通過改善骨密度和骨質(zhì)來有效治療骨質(zhì)疏松癥及降低骨折風(fēng)險。NIRWAN 等［7］報道，高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病大鼠小梁和皮質(zhì)骨微結(jié)構(gòu)受損、骨密度降低，經(jīng)利格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療后，上述損傷顯著逆轉(zhuǎn)，骨形成生物標志物BMP-2、ALP、骨鈣素水平升高，而二甲雙胍單藥治療的糖尿病大鼠沒有任何改善。一項橫斷面研究表明，接受DPP-4 抑制劑治療的T2DM 患者血清25 羥維生素D3［25-（OH）D3］水平升高，而維生素D可以調(diào)節(jié)血液中鈣和磷酸鹽濃度，從而促進骨骼生長和重塑［8］。基于738 例T2DM 患者的隊列研究表明，西格列汀與T2DM 骨折風(fēng)險無關(guān)［9］；而另一項研究發(fā)現(xiàn)，曲格列汀增加了T2DM 骨折風(fēng)險［10］。這表明DPP-4 抑制劑對T2DM 骨折風(fēng)險的影響可能與藥物種類有關(guān)。一項納入了75 項隨機對照試驗的網(wǎng)狀薈萃分析表明，不同的DPP-4 抑制劑在降低T2DM 骨折發(fā)生風(fēng)險方面的作用不完全相同，與安慰劑相比，阿格列汀所致骨折風(fēng)險降低；與利格列汀、沙格列汀相比，阿格列汀所致骨折風(fēng)險更低；但與西格列汀和磺脲類相比，沙格列汀所致骨折風(fēng)險升高［11］。然而一項樣本量更大、納入研究更多的薈萃分析中，對藥物種類（西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀和維格列汀）和隨訪持續(xù)時間（＜52 周、52～104 周、105～156 周、＞156 周）進行亞組分析后，認為DPP-4抑制劑并不增加骨折風(fēng)險［12］。

3 TDZ對T2DM患者骨代謝的影響

TDZ 是具有胰島素增敏特性的口服降糖藥，能激活過氧化物酶體增殖激活受體（PPARγ），該受體可直接調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和脂肪生成通路相關(guān)基因，其中PPARγ2 亞型在骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞和脂肪細胞分化過程中發(fā)揮重要作用［13］。臨床上常見的TDZ 包括羅格列酮、吡格列酮等。臨床研究表明，TDZ 可導(dǎo)致T2DM 骨質(zhì)流失并增加骨折風(fēng)險。一項大型隨機對照試驗結(jié)果顯示，接受TZD 治療的糖尿病女性，肢體遠端骨折風(fēng)險增加1.5～2.0 倍；女性和男性使用TZD 均會增加中軸骨骼骨折的風(fēng)險［14］。HIDAYAT 等［15］對糖尿病患者應(yīng)用降糖藥物的骨折風(fēng)險進行分析，顯示吡格列酮和羅格列酮均與骨折風(fēng)險呈正相關(guān)。LIM 等［16］對170 例T2DM 患者進行為期52周的隨機雙盲試驗，分別給予羅格列酮0.5 mg/d 或安慰劑治療，結(jié)果顯示兩組股骨頸、全髖部BMD 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。SCHWARTZ等［17］研究發(fā)現(xiàn)，給予糖尿病患者吡格列酮或羅格列酮會增加女性患者非脊柱骨折風(fēng)險，但與男性患者無關(guān)；當女性患者停藥后，其骨折風(fēng)險降低。以上研究表明，性別、年齡與骨密度下降有很強的相關(guān)性，骨骼對TDZ 的反應(yīng)可能由激素和代謝狀態(tài)決定。TDZ 使骨質(zhì)流失和骨折風(fēng)險增加，在應(yīng)用TDZ 治療時可與其他抗糖尿病藥物或抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合使用，以最大限度地減少藥物對骨骼的負面影響。

4 SGLT2抑制劑對T2DM患者骨代謝的影響

近年來，一種新型的口服降糖藥SGLT2 抑制劑在國內(nèi)上市，包括恩格列凈、達格列凈和卡格列凈。這些藥物通過抑制SGLT2，促進腎臟對葡萄糖的排泄，達到降血糖的目的。然而對于SGLT2 抑制劑是否影響T2DM 骨折風(fēng)險仍然存在爭議。丹麥一項全國性隊列研究比較了在T2DM 患者中使用SGLT2 抑制劑與GLP-1受體激動劑后發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險，結(jié)果表明，與GLP-1 受體激動劑相比，SGLT2 抑制劑對骨折風(fēng)險沒有影響［18］。SONG 等［19］比較了3 種不同的SGLT2 抑制劑卡格列凈、恩格列凈和達格列凈對T2DM 小鼠骨代謝的影響，結(jié)果顯示，卡格列凈可增加T2DM 小鼠的骨密度并改善骨微結(jié)構(gòu)，而恩格列凈和達格列凈卻無此作用。進一步研究表明，卡格列凈這一有益作用是通過激活A(yù)MPK/RUNX2信號通路、促進成骨細胞分化來實現(xiàn)的。骨轉(zhuǎn)換標志物包括骨吸收標志物CTX、TRAP5b 等和骨形成標志物PINP、ALP 等，在臨床上主要用于評估骨代謝狀態(tài)和骨質(zhì)量。研究顯示，T2DM 患者服用卡格列凈后可導(dǎo)致Ⅰ型膠原C-末端肽（CTX）水平升高，使得全髖關(guān)節(jié)骨密度加速喪失［20］。然而最新的一項薈萃分析結(jié)果表明，SGLT2 抑制劑的使用與骨密度及骨折風(fēng)險升高之間沒有顯著相關(guān)性，對骨轉(zhuǎn)換標志物CTX、PINP、PTH、鈣和磷酸鹽等也沒有顯著影響［21］。這種差異表明臨床醫(yī)生應(yīng)考慮單個藥物背景下對骨脆性的潛在影響，而不是作為一種藥物類別。

5 磺酰脲類降糖藥物對T2DM患者骨代謝的影響

磺酰脲類是應(yīng)用最早、品種最多、臨床應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥。臨床前研究表明，在卵巢切除大鼠中，磺酰脲類可改善由雌激素缺乏引起的骨量減少及骨密度降低［22］。同樣，另一項研究表明，磺酰脲類可通過PI3K/AKT 信號通路激活內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS），促進大鼠成骨細胞分化［23］。然而，關(guān)于磺酰脲類藥物對骨代謝影響的臨床研究結(jié)果并不一致。CHEN 等［24］報道，糖尿病患者給予格列美脲聯(lián)合重組人胰島素注射液治療后，骨吸收標志物抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP-5b）水平顯著降低，骨質(zhì)疏松發(fā)病率降低。另外一項前瞻性、多中心、開放試驗在264 例糖尿病患者中比較了不同降糖藥對骨代謝的影響，結(jié)果表明，與TDZ、DPP-4 抑制劑及SGLT2相比，噻唑烷二酮治療與股骨頸和全髖關(guān)節(jié)的骨質(zhì)流失顯著有關(guān)［25］。韓國一項隊列研究表明，使用格列本脲可增加T2DM 骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險［26］。基礎(chǔ)研究表明，磺酰脲類對骨代謝并無消極作用，然而仍缺乏大型的臨床研究來證明磺酰脲類藥物能否降低糖尿病患者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險。

6 GLP-1受體激動劑對T2DM患者骨代謝的影響

GLP-1 是一種主要由腸道L 細胞產(chǎn)生的激素，GLP-1 受體激動劑可促進葡萄糖依賴性胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，從而達到降低血糖的目的。目前，臨床上常見的GLP-1 受體激動劑包括利拉魯肽、度拉糖肽等。研究顯示，利拉魯肽與GLP-1 受體結(jié)合后，激活PI3K/AKT 和cAMP/PKA信號通路，作用于成骨細胞，促進成骨細胞分化和骨形成［27］。此外，利拉魯肽可在細胞水平上抑制骨吸收和破骨細胞分化，這種抑制作用是通過MAPK 和NF-κB信號通路介導(dǎo)的。利拉魯肽在抑制破骨細胞分化的過程中增加了GLP-1 受體的表達，在RAW264.7細胞中，敲低GLP-1受體表達可逆轉(zhuǎn)利拉魯肽對MAPK 和NF-κB 信號通路的抑制作用［28］。WEN等［29］對鏈脲菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠和（或）雙側(cè)卵巢切除術(shù)（OVX）后大鼠給予利拉魯肽治療8周，結(jié)果顯示，利拉魯肽顯著降低了OVX和STZ+OVX 大鼠血清CTX-1水平和破骨細胞數(shù)量，抑制了股骨骨密度的減少和骨微結(jié)構(gòu)的破壞，緩解了STZ+OVX 誘導(dǎo)的大鼠骨質(zhì)退化和骨質(zhì)流失。一項隨機、雙盲、多中心臨床研究利拉魯肽和格列美脲單藥治療T2DM 的療效，發(fā)現(xiàn)在52 周和104 周接受骨密度檢查時，患者的骨密度與基線水平并無差異，說明利拉魯肽單藥治療對骨密度無影響［30］。然而一項包含了54項隨機對照試驗的網(wǎng)狀薈萃分析表明，與其他抗糖尿病藥物或安慰劑相比，GLP-1 受體激動劑與T2DM 骨折風(fēng)險降低有關(guān)，其中艾塞那肽是降低骨折風(fēng)險的最佳選擇［31］。另一項納入38 項研究的薈萃分析對藥物種類和治療時間進行了亞組分析，結(jié)果顯示，利拉魯肽與利西拉肽治療與骨折風(fēng)險降低顯著相關(guān)，然而其他GLP-1 受體激動劑并未顯示出優(yōu)于安慰劑或其他抗糖尿病藥物的效果；并且這些有益效果取決于治療的持續(xù)時間，當治療超過52周時即可顯著降低T2DM 患者骨折風(fēng)險［32］。因此認為，GLP-1 受體激動劑對骨代謝有潛在的有益作用。

降糖藥物對糖尿病患者骨代謝具有不同的影響，其中二甲雙胍顯現(xiàn)出積極的作用；DPP-4 抑制劑、SGLT2 抑制劑、GLP1 受體激動劑對骨折發(fā)生風(fēng)險的影響與藥物種類有關(guān)，應(yīng)考慮單個藥物背景下對骨脆性的潛在影響；噻唑烷二酮類使骨質(zhì)流失并導(dǎo)致骨折風(fēng)險增加，與其他降糖藥物或抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合可減少其對骨骼的負面影響；關(guān)于磺酰脲類藥物對骨骼影響的大型臨床研究目前仍缺乏，尚需更多的數(shù)據(jù)支持。因此，臨床醫(yī)生在糖尿病患者用藥過程中不僅要考慮藥物的降糖效果，還要考慮藥物對骨折發(fā)生風(fēng)險的影響，防止嚴重不良事件的發(fā)生。