病理性近視脈絡膜新生血管治療方法研究進展

石東，葉親穎，陳丹娜，楊柳，劉彬泉

1 廣東醫科大學臨床醫學院，廣東湛江 524002；2 廣東醫科大學第二附屬醫院眼科；3 廣東醫科大學附屬醫院眼科；4 湛江市愛爾奧里德眼科醫院眼視光專科

病理性近視是以眼軸過度增長為特征的眼底病理性改變，當黃斑區出現視網膜和脈絡膜病變，如萎縮、牽拉或新生血管等，統稱為病理性近視黃斑病變。病理性近視黃斑病變易導致病理性近視脈絡膜新生血管（MCNV）形成，造成視力下降、中心暗點、視物變形等癥狀，眼底可伴有脈絡膜視網膜萎縮、黃斑出血、漆裂紋狀相關病變。MCNV 是病理性近視嚴重的繼發性損害之一，其發生率為5.2%～11.3%，約1/3 雙眼受累，尤其年輕患者［1］。研究認為，MCNV 是由機械牽引機制、血流動力學變化及遺傳等多種機制作用，不良生活習慣、環境、全身性疾病等多種因素相互促進所致，遺傳因素決定了病理性近視易感性，環境及全身不良因素促進疾病發展，造成眼底機械性損傷和血運障礙、缺血缺氧，進而導致MCNV 形成。MCNV 目前的治療手段包括激光光凝術、光動力療法（PDT）、中醫藥療法以及新興的抗血管內皮生長因子（VEGF）治療，其中抗VEGF 療法是消除MCNV 的一線治療方法。在我國，中醫藥在治療MCNV 領域也發展迅速，已獲得可觀的療效。同時，一些研發的新藥也展現出強大的抗新生血管能力，在治療MCNV 方面存在巨大的潛力。現將MCNV治療研究進展綜述如下。

1 MCNV的PDT治療

PDT 既往用于脈絡膜血管疾病的治療，MCNV是其治療指征之一。PDT采用光敏劑維替泊芬靜脈注射，其與眼內新生血管內皮細胞中受體結合，激光照射閉塞新生血管。但PDT 存在較多不良反應，如促使VEGF 過度表達、加重局部炎癥因子釋放、誘導CNV 復發及遠期療效不可控等，現逐漸被抗VEGF治療所取代［2］。但對于抗VEGF 治療效果欠佳或不愿接受抗VEGF 治療的患者，PDT 仍可作為二線治療。LIU 等［3］認為，PDT 聯合抗VEGF 治療MCNV 可以減少不良反應的發生，療效優于PDT 或抗VEGF單一療法，理論上可減少治療次數；與PDT 聯合應用的抗VEGF 藥物推薦雷珠單抗和貝伐單抗。一些動物模型及臨床研究也證實了聯合治療的優勢，但目前仍需有力證據支持。

2 MCNV的抗VEGF治療

抗VEGF 療法能夠精準作用于VEGF 靶點，顯著降低眼內VEGF 表達，抑制新生血管生成和誘導新生血管消退，是消除MCNV 的首選方法，療效顯著。目前臨床常用的玻璃體腔內抗VEGF 藥物有貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普。

2.1 貝伐單抗 貝伐單抗是一種單克隆抗體，能夠與VEGF-A 特異性結合，降低眼內游離VEGF 含量。有研究比較了眼內注射貝伐單抗和雷珠單抗治療MCNV 的療效，結果顯示二者在1 年內均可顯著改善患者視力，治療效果無明顯差異［4-5］。CHANG 等［6］對19 例眼內注射貝伐單抗的MCNV 患者進行隨訪，治療后3 個月均可見MCNV 面積減少，有5 例在MCNV 消退后出現MCNV 復發，但所有患者視力均較首診時明顯改善。MALLONE等［7］與RAVENSTIJN等［8］分別對30例和106例接受“3+PRN”（初始3個月每月注射1 次后以疾病活動性為標準按需治療）貝伐單抗治療的MCNV 患者進行10 年以上視力及眼底情況長期隨訪，兩項研究均顯示視力改善在治療前2 年最為顯著，當隨訪達到10 年時，只有40%的患者MCNV 病灶完全消退，約53%出現黃斑萎縮，患者視力較基線視力有所下降。貝伐單抗注射后出現MCNV 復發、黃斑萎縮及纖維化是遠期視力難以維持的主要原因。眼內注射貝伐單抗在短期均獲得視力改善，且有較好的安全性，然而長期預后因MCNV進展的不同呈現出較大的差異。

2.2 雷珠單抗 雷珠單抗是首個批準用于MCNV臨床治療的抗VEGF 藥物，其與VEGF-A 結合的能力較貝伐單抗更強。CHEN 等［9］采用雷珠單抗和PTD 分別治療MCNV，從第3 個月開始，雷珠單抗改善視力的效果明顯優于PTD，隨訪1 年視力改善仍持續存在。DONG 等［10］研究納入7 項隨機對照試驗，共1 007 例MCNV 患眼，比較保守治療、PDT、雷珠單抗的療效差異；結果顯示，接受雷珠單抗治療的患者視力獲益更為明顯，且未增加眼部不良事件的發生。ONISHI 等［11］回顧性分析51 例接受雷珠單抗眼內注射治療的MCNV 患者，發現患者視力在第1年改善明顯，5 年間出現不同程度與MCNV 相關的黃斑萎縮灶。PASTORE 等［12］評估17 例接受雷珠單抗治療的MCNV 患者9 年的療效變化，與ONISHI 等的研究結果相似，患者在第9 年黃斑萎縮發生率更高、程度更重。除了病程進展對視力預后存在影響，患者對雷珠單抗的應答也是其影響因素之一。BLANQUEZ-MARTINEZ 等［13］研究表明，ARMS2（rs10490924）和CFH（rs1061170）等基因的表達與MCNV 對雷珠單抗的治療應答有關。此外，Resvega forte 作為類胡蘿卜素營養復合物，具有抗新生血管和抗炎作用。DANILOVA 等［14］采用雷珠單抗治療MCNV 時輔助營養品Resvega forte，1 年后視力提升優于單一雷珠單抗療法，且1 年期間注射次數由單一雷珠單抗治療的5～6 次減少至2～3 次，表明Resvega forte 輔助雷珠單抗治療MCNV 具有強化和維持療效的作用。雷珠單抗治療MCNV能夠有效改善患者視力，尤其是短期視力獲益更為顯著；長期隨訪研究表明，雷珠單抗的治療效果可遠期維持，但仍受到黃斑區萎縮灶和視網膜下纖維化的不良影響。

2.3 阿柏西普 阿柏西普是重組融合蛋白類抗VEGF 藥物，可與VEGF-A、VEGF-B 和胎盤生長因子結合，結合能力更強，作用靶點更全面，抗VEGF 表現出更高的活力。CHEN等［15］觀察了21例MCNV患者對阿柏西普的治療應答情況，發現一次治療MCNV 消退率達47.6%。ZHAIVORONOK 等［16］用阿柏西普治療38 例復雜性MCNV，1 年后患者平均視力明顯提高，MCNV 完全消退，但少數患者陸續出現黃斑區瘢痕化，視力提高受限。有學者采用不同劑量與不同治療方案阿柏西普（包括“2 mg、1+PRN”，“2 mg、3+PRN”，“4 mg、2+PRN”方案）治療MCNV，短期均獲得視力及解剖改善，未出現眼內炎癥、高眼壓等不良事件［17-18］。上述研究表明，阿柏西普治療MCNV 效果顯著且安全性較好，但仍有少數研究發現其遠期視力可能受到黃斑萎縮和瘢痕化的影響，故對于阿柏西普的遠期療效仍需進一步觀察。

2.4 康柏西普 康柏西普屬于重組融合蛋白類抗VEGF 藥物，與阿柏西普相比，其在Fab 片段中插入了VEGFR-2 的第4 個Ig 樣結構域，對VEGF 的親和力更高。HUA 等［19］對2例接受康柏西普“3+PRN”治療方案的MCNV 繼發出血的患者進行3 個月隨訪，結果顯示其視力明顯改善，MCNV 全部消退。張彩云等［20］觀察了20 例采用康柏西普與26 例采用雷珠單抗“1+PRN”方案MCNV 患者6 個月間療效及注射次數的差異，其結論顯示二者均能有效誘導MCNV的消退，促進視功能改善，未見療效及注射次數的差異。NIE 等［21］對康柏西普治療MCNV 療效觀察，1年后患者視力得到顯著改善，MCNV 面積減少。ZHANG 等［22］回顧性分析“1+PRN”方案與“3+PRN”方案治療MCNV 12 個月的療效，發現兩種治療方案均有視力和解剖受益，后者MCNV更不易復發，但治療次數更多，治療成本提高。康柏西普臨床應用時間不長，近幾年的研究多為短期、小樣本隨訪研究。現有的短期研究表明，康柏西普“1+PRN”與“3+PRN”方案均可提高MCNV 患眼的視力并改善黃斑形態和功能，治療MCNV安全有效。

目前，抗VEGF 藥物治療MCNV 方案尚未形成統一標準，主流方案為“1+PRN”和“3+PRN”方案。大量研究表明，上述四種抗VEGF 藥物選用“1+PRN”方案與“3+PRN”方案均顯示出治療的有效性和安全性。相較于新生血管性年齡相關性黃斑變性，MCNV 對抗VEGF 治療更敏感，少量注射次數即可使MCNV 消退，同時考慮到MCNV 患者視網膜及脈絡膜萎縮性改變、注藥造成的潛在性損傷，推薦“1+PRN”方案。但當MCNV 活性增加或合并MCNV高復發因素，如視網膜水腫、MCNV 面積較大或反復出血，為了盡快降低MCNV 活性、消除MCNV、促進出血吸收、阻止黃斑區萎縮及纖維化的發生，可考慮“3+PRN”方案。

3 MCNV的中醫藥治療

中醫藥在MCNV治療中的應用多為中藥方劑輔助抗VEGF 藥物治療。有學者推薦以加減駐景丸方、歸芍地黃湯、復方血塞通聯合抗VEGF 藥物治療MCNV，其視力改善優于單純抗VEGF 治療，抗VEGF 藥物推薦雷珠單抗和康柏西普［23-24］。整體而言，中藥能夠輔助抗VEGF 治療，減少抗VEGF 次數，降低MCNV 復發及瘢痕化的風險。中醫整體辨證與西醫病理研究相結合，或許能進一步優化該病的治療，獲得更好的預后。

4 MCNV的潛在治療藥物

抗VEGF 藥物是眼內新生血管性疾病的一線治療，但部分患者存在抗VEGF 治療無反應、多次注射、黃斑萎縮及纖維化等問題，需要研發新藥以提高抗新生血管的效率及維持時間。ZHANG 等［25］設計合成了一種新型多激酶抑制劑DCZ19931，可單獨或聯合雷珠單抗發揮抗新生血管生成作用，在MCNV治療方面也具備一定的潛力。KONG 等［26］研究索拉非尼的新型衍生物EV11 作為抑制MCNV 形成的新方法。LIU 等［27］對MCNV 小鼠玻璃體內注射硼替佐米，發現其能顯著降低MCNV 活性。DCZ19931、EV11和硼替佐米目前仍在動物實驗階段，未來可能為MCNV型黃斑出血的新藥研發提供指導。

布西珠單抗是人源化單鏈片段，通過結合VEGF-A 起到抗新生血管作用，臨床應用已獲得顯著療效。布西珠單抗的優勢在于處理視網膜下液能力和藥物作用持久，但易誘發眼內炎癥性疾病［28］。Abicipar pegol 是基于DARPin 技術的抗新生血管藥物，可有效抑制VEGF-A 有關亞型，具備更強的親和力和更長半衰期，但易發生眼內炎癥不良事件，2020年未被FDA批準用于臨床［29］。布西珠單抗和Abicipar pegol 雖眼內炎癥發生率高，但其抗新生血管能力及藥效維持時間長等優勢也很明顯，解決不良事件問題后，仍是抗MCNV 型黃斑出血的潛力藥物。法瑞西單抗是一種雙特異性抗體，能阻斷VEGF-A 和血管生成素Ⅱ，Ⅲ期臨床試驗證明，用于治療新生血管性年齡相關性黃斑變性具有較好的療效和安全性［30］。法瑞西單抗作為多特異性抗體，其研發具有極大價值，為難治性新生血管性疾病尤其是MCNV這類多種致病因子介導的眼底疾病的治療提供了新的思路。

抗VEGF 藥物的問世是治療MCNV 的里程碑，其療效是毋庸置疑的。但隨著病情進展，后期MCNV會變得更加復雜，常伴隨MCNV復發、黃斑區萎縮灶和視網膜下纖維化等晚期并發癥。另外，多次反復眼內注藥的相關并發癥也會影響患者的長期視力預后。未來需要對上述問題進行更為深入的探究，研制更為精準、全面、長效的新型藥物，并制定更加科學高效的治療手段。