AIM2炎癥小體在自身免疫性疾病發病中的作用研究進展

鄭昱潔，周京國，黨萬太

成都醫學院第一附屬醫院風濕免疫科，成都 610500

黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）屬于IFN 誘導蛋白200 家族成員之一，是AIM2 炎癥小體的重要組成部分。AIM2 炎癥小體包含凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）、半胱天冬酶1 前體（pro-Caspase-1）以及AIM2 蛋白。AIM2 主要定位在細胞質中，它可以識別并結合病原體相關或宿主來源的胞質中的雙鏈DNA，招募ASC、pro-Caspase-1 等凋亡相關蛋白，誘導Caspase 依賴性的炎癥小體形成，從而觸發成熟的白細胞介素1β（IL-1β）、IL-18 生成［1-2］，啟動針對病原體入侵的自身免疫應答。然而，AIM2 炎癥小體的激活是一把“雙刃劍”，一方面，其激活可以通過啟動自身免疫應答，對外來病原體進行免疫監測，并通過消皮素D（GSDMD）介導的細胞焦亡在正常神經發育過程中維持中樞神經系統穩態［3］；另一方面，AIM2 炎癥小體異常激活可導致組織損傷和炎癥，如活性Caspase-1可以裂解GSDMD，介導細胞焦亡［4］。研究顯示，AIM2 介導的免疫反應異常激活可導致免疫相關疾病，例如類風濕關節炎（RA）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、原發性干燥綜合征（SS）、銀屑病、白塞病等。現將AIM2 炎癥小體在自身免疫性疾病發病及進展中的作用綜述如下。

1 AIM2炎癥小體在RA發病中的作用

RA 是以關節滑膜慢性炎癥為表現的自身免疫性疾病。RA 的發病機制包括異常先天性和適應性免疫應答，腫瘤壞死因子（TNF）和IL-6是參與RA 發病的主要促炎細胞因子，單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞分泌的高水平IL-1β 也參與了RA 發病。關節內線粒體DNA 和氧化損傷的DNA 可誘導關節炎癥，內源性線粒體DNA 從壞死的細胞中釋放，激活吞噬細胞產生組織破壞性酶和細胞因子，參與RA炎癥過程。

研究發現，RA患者外周血單個核細胞及中性粒細胞中AIM2 mRNA表達較健康對照人群升高，并且AIM2 表達水平與RA 病情嚴重程度呈正相關；AIM2 mRNA表達與ASC、Caspase-1 mRNA表達相關，AIM2活化下游ASC、pro-Caspase-1并促進Caspase-1、IL-1β、IL-18 表達升高，可能促進RA 發生發展［5］。骨質大量破壞是RA 的主要病理特征，IL-1β 是基質金屬蛋白酶誘導劑，可以抑制蛋白多糖，進而抑制成骨細胞產生、促進破骨細胞形成，從而抑制骨和軟骨的修復［6］。而AIM2炎癥小體可促進致炎物質釋放，破壞關節軟骨，使關節的侵蝕加快，是RA 發病的潛在關鍵基因［7］。目前對于AIM2炎癥小體在RA 發病機制中的作用研究仍然有限，仍需進一步深入研究。

2 AIM2炎癥小體在SLE發病中的作用

SLE 是由自身免疫介導的彌漫性結締組織疾病。SLE 以血清中存在抗自身雙鏈DNA 抗體為特征，雙鏈DNA 能夠活化抗原呈遞細胞，從而活化T細胞及B細胞等，啟動自身免疫應答來產生抗體；同時，雙鏈DNA 可以活化來自細胞膜或細胞體內的多種核酸感受器，釋放致炎因子，參與炎癥反應［8］。

AIM2 對雙鏈DNA 的反應失調是SLE 發生的關鍵驅動因素。研究顯示，SLE 患者AIM2 mRNA 表達較正常人群升高［9］。SLE 患者體內存在過度的Ⅰ型干擾素（IFN）反應，IFN 誘導基因家族及其免疫調控通路在SLE 發病中起重要作用。胞質雙鏈DNA 通過激活IFN 刺激DNA 通路促進Ⅰ型IFN（包括IFN-α和IFN-β）產生，Ⅰ型IFN 對免疫細胞的啟動增加了個體患SLE 的風險［10-11］。Ⅰ型IFN 基因誘導的POP3蛋白通過競爭性結合人巨噬細胞的胞質雙鏈DNA來抑制AIM2 炎癥小體激活，并通過抑制細胞焦亡途徑來抑制細胞死亡［12］。POP3蛋白還通過與AIM2蛋白競爭，以募集ASC 銜接蛋白來組裝活性炎癥小體。沉默POP3 基因表達可降低人類原代巨噬細胞和THP-1 細胞通過感應胞質雙鏈DNA 所生成的IFN-β 水平［12］。IFN 在SLE 患者血液中表達增加，經骨髓衍生巨噬細胞和巨噬細胞系中的Ⅰ型IFN 誘導，SLE 患者血液中AIM2 mRNA 表達升高［13］。AIM2 炎癥小體還通過炎癥小體依賴性和非依賴性機制在抑制胞質雙鏈DNA 誘導的Ⅰ型IFN 表達中發揮作用。因此認為，AIM2 與Ⅰ型IFN 的調節失衡導致SLE發病。

3 AIM2炎癥小體在SS發病中的作用

SS 以唾液腺慢性導管周圍炎癥浸潤為特征。研究表明，SS 患者的導管上皮細胞具有促炎作用并可表現出內在激活狀態。AIM2 炎癥小體激活能夠驅動對細胞質中自身或外來DNA 異常累積的炎癥反應［14-15］。

SS 患者唾液腺上皮細胞中異常的細胞質DNA累積表現為聚結斑點或微核，同時大量細胞外出現DNA 聚集。在這些細胞中，細胞質DNA 沉積導致AIM2 炎癥小體活化。SS 患者血清中的細胞游離DNA 水平升高與DNaseⅠ活性受損相關，未降解的DNA 可能在組織中積累并作為炎癥小體激活信號。SS 患者血清中DNaseⅠ活性和PBMC 中DNaseⅡ表達降低，DNase 活性與炎癥小體激活指數呈負相關。沉默健康單核細胞DNaseⅡ基因表達可導致細胞質DNA 沉積，激活炎癥小體相關基因及Caspase-1［16］。這表明在SS 的發病過程中，AIM2 炎癥小體激活與細胞質DNA異常累積及受損的DNA未降解有關。

4 AIM2炎癥小體在銀屑病發病中的作用

銀屑病是角質細胞角化不足導致過量免疫細胞浸潤及血管過度生成的一種慢性皮膚病。AIM2 炎癥小體激活是炎癥性皮膚病發生發展的潛在因素。研究顯示，銀屑病患者皮損中的AIM2 mRNA表達水平較健康對照組及非皮損區升高［17］。

研究表明，在銀屑病皮損中，AIM2 在角質形成細胞中顯著上調［18］。角質形成細胞是IL-1β 的主要來源之一，IL-1β在銀屑病皮膚的角質形成細胞中增加，并促進T 細胞依賴性皮膚炎癥的發展。角質形成細胞胞質中積累的DNA 激活AIM2 炎癥小體并導致IL-1β 釋放，AIM2 及其下游細胞因子IL-1β 在角質形成細胞的免疫防御反應中發揮重要作用。因此認為，AIM2 炎癥小體激活和下游IL-1β 釋放導致銀屑病病變。

5 AIM2炎癥小體在白塞病發病中的作用

白塞病是一種免疫介導的慢性全身性血管炎，由遺傳易感個體的感染因子或環境因素引發的先天或適應性免疫反應失衡是白塞病發病的潛在機制。

模式識別受體的變化可能影響白塞病的發病［19］，因此推測核酸傳感器與白塞病易感性之間可能存在聯系。其中Z型DNA 結合蛋白1充當胞質雙鏈DNA 傳感器，通過激活NF-κB 和IRF3 通路來啟動IFN 反應［20］。研究發現，IFI16-AIM2 基因是西班牙人群中白塞病的新型遺傳易感位點［21］。IFI16 和AIM2是雙鏈DNA的胞質傳感器，二者都是IFN誘導蛋白200 家族成員。IFI16 蛋白通過其PYD 結構域募集IFN 基因刺激因子，通過激活IRF3 和NF-κB12刺激IFN-β 表達。隨后IFN-β 通過一種依賴于信號轉導子和轉錄激活因子1的機制抑制炎癥小體產生IL-1β，從而在白塞病中起到抗炎作用［22］。AIM2 炎癥小體則通過識別并結合細胞質DNA，其PYD 結構域與ASC 相互作用，通過激活Caspase-1 并切割IL-1β、IL-18、IL-33 前體，促進IL-1β、IL-18、IL-33 生成，從而導致炎癥發生［23］。當AIM2誘導激活的IL-1β導致皮膚屏障損傷延長時，可能會在白塞病患者皮膚中建立慢性炎癥損傷。因此，IFI16 具有抗炎作用，而AIM2 則具有致炎作用，其激活的致炎作用可能是白塞病發病的原因之一。

近年來，對于AIM2 在自身免疫性疾病中作用的研究越來越多，AIM2炎癥小體影響自身免疫應答的潛在機制已成為研究熱點。AIM2 炎癥小體參與了各類自身免疫性疾病的發病機制，通過與廣泛核外積累沉積的未降解DNA 結合導致AIM2 炎癥小體活化后產生IL-1β、IL-18等促炎細胞因子，導致炎癥反應產生，同時AIM2 炎癥小體也可以通過與過度的Ⅰ型IFN反應相互調節，以及對IL-1β等促炎細胞因子的調節，來促進自身免疫性疾病的發生發展。深入探討AIM2 在自身免疫性疾病中的完整信號通路及其潛在作用，有助于研發抑制AIM2 炎癥小體通路藥物，從而為自身免疫性疾病的治療提供新的選擇。