治療瘢痕疙瘩的藥物臨床應用進展

薛敏，李智，原棟洋，衛玉華，趙芊，馮瑞錚

1 山西醫科大學第三醫院醫療美容/燒傷整形科，太原 030032；2 山西醫科大學整形外科

瘢痕疙瘩是一種易感個體中繼發于創傷的真皮纖維增生性疾病，其特征為成纖維細胞過度增殖、細胞外基質過度產生及細胞因子和生長因子活性異常，表現為橡膠狀有光澤的斑塊樣病變，可引起瘙癢、壓痛、外觀和功能等問題，嚴重影響患者的生活質量。研究顯示，瘢痕疙瘩的形成與成纖維細胞和細胞外基質的異常表達有關，此外一些生長因子和細胞因子也與瘢痕疙瘩的形成有關，包括轉化生長因子β（TGF-β）、表皮生長因子（EGF）、血管內皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、結締組織生長因子、成纖維細胞生長因子β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、白細胞介素6（IL-6）和基質金屬蛋白酶（MMP）等［1］。近年來，糖皮質激素、抗腫瘤藥物、免疫調節藥物等在瘢痕疙瘩的預防和治療方面的優勢逐漸顯現，臨床使用逐漸增多。現就治療瘢痕疙瘩的藥物臨床應用進展綜述如下。

1 糖皮質激素在瘢痕疙瘩治療中的應用

瘢痕疙瘩常表現為血管增生、局部組織腫脹等炎癥反應，而糖皮質激素具有顯著的抗炎效果。糖皮質激素能夠抑制成纖維細胞增生，促進膠原蛋白降解，減少糖胺聚糖合成，抑制TGF-β1的轉化及表達，誘導瘢痕疙瘩局部細胞凋亡，從而促進瘢痕疙瘩的消退。目前臨床治療瘢痕疙瘩常用的糖皮質激素藥物是曲安奈德和倍他米松。

1.1 曲安奈德 皮下注射曲安奈德是瘢痕疙瘩的一線治療方法。曲安奈德通過抗炎及抗有絲分裂作用，抑制角質形成細胞和成纖維細胞增生；還可通過促進血管收縮，降低傷口中的氧氣和營養物質含量，抑制病灶內成纖維細胞增殖。曲安奈德作為單一療法使用時復發率較高，因此常用于緩解輕度增生性瘢痕的瘙癢和疼痛。JIANG 等［2］在治療并指松解術后形成的瘢痕疙瘩時發現，手術聯合術后規律注射曲安奈德可以降低瘢痕疙瘩的復發率和溫哥華瘢痕量表評分，患者滿意度顯著提高。曲安奈德的不良反應包括毛細血管擴張、皮膚萎縮、色素變化和皮膚壞死等。皮下注射曲安奈德引起的疼痛可導致患者依從性降低，影響總體治療效果。DISPHANURAT等［3］采用曲安奈德溶解微針創建微通道，不僅能夠增加藥物在真皮層的利用率，還能有效減少疼痛和血液傳播疾病的風險。

1.2 倍他米松 倍他米松是治療瘢痕疙瘩常用的類固醇激素，其作用機制可能是通過抑制IL-6、IL-17、TGF-β1表達、抑制瘢痕組織內的炎性反應和纖維化、促進細胞外基質降解而達到較好的瘢痕疙瘩治療效果［4］。LI 等［5］研究認為，與術后放療相比，術后病灶內注射倍他米松和5-氟尿嘧啶（5-FU）4 個月后患者的溫哥華瘢痕量表評分、PSAS評分以及不良反應包括色素沉著、結痂、毛細血管擴張和色素減退等均無統計學差異。因此，在對待部分患者比如年輕女性和特殊部位，如甲狀腺、性腺和乳房時，可使用低濃度5-FU（12.5 mg/mL）聯合倍他米松治療代替放射治療，該方案更加經濟、操作簡單，適合基層醫院使用。

1.3 鈣通道拮抗劑 維拉帕米是具有體外抗纖維化活性的鈣通道阻滯劑，可減少瘢痕中細胞外基質的產生并解聚肌動蛋白絲以改變成纖維細胞形態，增加前膠原酶分泌，抑制成纖維細胞中的IL-6、VEGF、TGF-β1、MMP 表達，誘導細胞凋亡，促進瘢痕核心蛋白多糖快速分解，從而降低瘢痕疙瘩的膠原蛋白水平［6-7］。TALEB 等［8］報道，瘢痕疙瘩患者給予病灶內注射曲安奈德和維拉帕米后，病灶內瘢痕血管分布、硬度、大小均獲得明顯改善；與維拉帕米比較，曲安奈德起效更快，但不良反應更多。體外實驗發現，維拉帕米并不會誘導健康皮膚成纖維細胞凋亡，因此，瘢痕疙瘩病灶內注射維拉帕米作為曲安奈德的替代方案是可行的。

2 抗腫瘤藥物在瘢痕疙瘩治療中的應用

瘢痕疙瘩顯示出許多類似癌癥的特征，因此，一些抗腫瘤藥物也被用于瘢痕疙瘩的治療，如干擾素、5-FU、博來霉素、絲裂霉素。抗腫瘤藥物能夠抑制細胞代謝，通過抑制部分核糖核酸或脫氧核糖核酸合成酶的活性，干擾細胞分裂，抑制細胞的異常再生，從而治療瘢痕疙瘩。

2.1 干擾素α2b（IFN-α2b） IFN-α2b 可減少細胞外基質膠原蛋白生成，抑制成纖維細胞Ⅰ型膠原合成，從而抑制成纖維細胞增殖，也可作用于纖維化相關的細胞因子和基因靶點，如TGF-β1、基質金屬蛋白酶1、血小板衍化生長因子、糖基轉移酶、c-Myc 基因、p53 基因等。研究發現，IFN-α2b 可通過抑制瘢痕疙瘩細胞增殖和TGF-β 表達來抑制瘢痕增生，但不能誘導細胞凋亡，這可能是瘢痕疙瘩治療后容易復發的原因之一。

2.2 5-FU 5-FU 通過抑制瘢痕生長的TGF-β/Smads 通路抑制膠原合成，并通過抑制TGF-β/MMP通路促進膠原降解，從而抑制瘢痕生長［9］。KHALID等［10］研究發現，5-FU 可有效減小瘢痕疙瘩的體積并改善瘙癢癥狀，與曲安奈德聯合應用的效果更明顯。單用5-FU 注射常見的不良反應包括局部紅斑、疼痛、色素沉著過度、潰瘍、燒灼感等。5-FU 與曲安奈德組合應用時可顯著降低復發率，這可能與5-FU抑制細胞增殖的作用有關。

2.3 博來霉素 博來霉素可作用于細胞的DNA鏈，使DNA 鏈斷裂，從而破壞細胞的分裂和增殖，尤其以M 期細胞最為敏感；還可通過調節賴氨酰氧化酶和與膠原蛋白成熟相關的交聯酶來減少膠原蛋白的產生及促進其降解［11-12］。HUU 等［13］報道，瘢痕疙瘩患者采用博來霉素治療后，緩解瘙癢的有效率為80.8%，改善瘢痕疙瘩厚度的有效率為87.0%，在血管狀態及硬度方面也有明顯改善。研究顯示，博來霉素治療后，瘢痕疙瘩的萎縮程度和復發率與瘢痕疙瘩增生和隆起的高度相關。厚度＞7 mm 的瘢痕疙瘩大多難以消退，而厚度≤4 mm 的瘢痕疙瘩消退較快，甚至可以完全消退，基本沒有復發［12］。博來霉素的不良反應包括色素沉著、疼痛和淺表潰瘍等。其中疼痛的發生率最高，幾乎所有患者都有不同程度的疼痛，博來霉素混合利多卡因注射可減輕疼痛。近70%的患者出現色素沉著，曲安奈德注射可促進色素減退，因此博來霉素與曲安奈德聯合方案可能會對色素變化方面有所改善。

2.4 絲裂霉素C 絲裂霉素C 能夠使腫瘤細胞中的DNA 烷基化、交聯并抑制DNA 合成，并且可能導致細胞周期中G1晚期和S 早期的DNA 片段化，較高劑量的絲裂霉素C 還能抑制RNA 和蛋白質合成［14］。一項薈萃分析結果顯示，瘢痕疙瘩手術切除聯合術后局部注射絲裂霉素C的復發率為16.5%；1 mg/mL劑量的絲裂霉素C 治療安全性較高［15］。絲裂霉素C可以阻斷傷口愈合過程中的血管生成從而延遲傷口愈合，手術切除后切口局部使用絲裂霉素C 降低復發率可能與此有關。病灶內注射絲裂霉素C的不良反應包括嚴重疼痛、嚴重紅斑、水皰、壞死和潰瘍增加等，可與利多卡因聯合應用以降低疼痛感，或通過控制劑量減少不良反應的發生。

3 免疫調節劑在瘢痕疙瘩治療中的應用

咪喹莫特是一種免疫調節劑，能夠誘導免疫刺激細胞因子如IFN-α、TNF-α 和IL-1、IL-6 和IL-8 的產生，從而下調TGF-β表達。此外，咪喹莫特還具有抗血管生成的作用，可減少瘢痕疙瘩內的血管分布。KLOTZ 等［16］研究發現，耳廓瘢痕疙瘩切除后應用咪喹莫特的復發率僅為5.4%，而身體其他部位尤其是軀干部位的復發率可達76.8%。耳廓病灶使用咪喹莫特后復發率較低可能與耳廓的皮膚張力較低有關。咪喹莫特的不良反應包括紅斑、糜爛等，停藥后癥狀可緩解。

咪喹莫特乳膏使用后需要局部保持6～10 h 干燥，因此有學者將咪喹莫特制成聚水凝膠敷料，經測試，該敷料可使體外培養的瘢痕疙瘩成纖維細胞活力顯著降低，同時水凝膠可以為局部組織的生長提供濕潤的微環境，未來可能成為乳膏類制劑的替代品。

4 肉毒素在瘢痕疙瘩治療中的應用

肉毒素是一種源自肉毒梭菌的神經毒素蛋白，最早被應用于治療神經和肌肉疾病，近年來在醫療美容方面也廣為使用。肉毒素A可抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞中TGF-β1、VEGF、MMP-1、PDGFA 表達，降低Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達，并促進瘢痕疙瘩成肌纖維細胞中脂肪細胞標志物PPARγ 和C/EBPα 表達，使瘢痕疙瘩中的成纖維細胞向脂肪樣細胞轉分化［17］。KHATERY 等［18］對20例瘢痕疙瘩和增生性瘢痕患者局部注射肉毒素，隨訪1個月顯示病灶在血管分布、色素沉著、厚度、柔韌性等方面顯著改善。TAWFIK等［19］采用肉毒素治療兒童燒傷后瘢痕，發現病灶局部注射肉毒素后，瘙癢、疼痛及瘢痕疙瘩的柔韌性、紅斑和厚度均獲得明顯改善，其中皮膚瘙癢最先得到改善，極大提高了患兒家屬的滿意度。

肉毒素價格較高，臨床上多采用局部注射來松解關節處的瘢痕攣縮，達到促進功能恢復的目的；由于肉毒素具有降低肌張力的效果，因此可用于傷口縫合后通過局部注射起到預防瘢痕形成的作用。

5 硅凝膠在瘢痕疙瘩治療中的應用

硅凝膠是輕微瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的一線治療方法。硅凝膠可增強皮膚角膜層的水合作用，創造閉塞環境，使瘢痕的柔韌性得到改善，并減少TGF-β1、PDGF 表達，抑制膠原增殖，從而減少瘢痕形成。硅凝膠可以改善疼痛、瘙癢硬度和高度，幾乎沒有不良反應。DE OLIVEIRA 等［20］以硅凝膠和次氯酸做成合劑，次氯酸在皮膚閉塞和水合作用的環境下能夠更好地發揮其抗炎作用，增強了硅凝膠的治療效果，具有更好的耐受性和患者滿意度。

硅凝膠具有經濟、操作簡單和不良反應少等優點，廣泛用于手術后瘢痕的預防和增生性瘢痕的治療，對于某些無法固定敷料的身體部位如面部或頭皮，硅凝膠也是一個很好的選擇。

6 洋蔥提取物在瘢痕疙瘩治療中的應用

洋蔥提取物具有抗炎、抗菌、保濕及促進纖維蛋白溶解的特性。研究顯示，洋蔥提取物中的類黃酮可能通過抑制IGF-1 和TGF-β 信號通路來抑制成纖維細胞增殖和膠原蛋白產生［21］。HOSNUTER 等［22］研究認為，洋蔥提取物在改善瘙癢和瘢痕厚度方面效果甚微，甚至部分出現瘙癢加重，建議與抗組胺藥物聯用；而其與肝素和尿囊素組合使用時，在瘢痕疙瘩的硬度和紅斑祛除方面表現出較好的效果。目前臨床上包含洋蔥提取物的制劑常用的是復方肝素鈉尿囊素凝膠，常用于色紅瘢痕疙瘩的褪紅、軟化，若期望達到改善瘙癢及厚度等效果，需聯合其他方式，如局部注射糖皮質激素或激光治療等。

7 血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）在瘢痕疙瘩治療中的應用

ACEI可通過減少膠原蛋白合成、TGF-β1表達和成纖維細胞增殖影響傷口愈合。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是腎素—血管緊張素系統（RAS）的生物活性成分，在傷口愈合早期發揮促進傷口愈合的積極作用；ACEI 可阻止AngⅡ形成，在瘢痕形成和纖維化的后期階段應用ACEI可以抑制皮膚RAS，從而預防瘢痕形成。HEDAYTYANFARD 等［23］局部應用氯沙坦軟膏治療瘢痕疙瘩3 個月，發現病灶厚度、硬度、血管分布和色素沉著均明顯改善，瘙癢癥狀顯著減輕。MOHAMMADI 等［24］報道，依那普利對改善增生性瘢痕的大小和瘙癢有顯著效果，且藥物不良反應較低，價格也較低。ZHENG 等［25］報道，皮膚損傷后14 d開始局部應用雷米普利和氯沙坦乳膏可以減少瘢痕形成。ACEI可以作為瘢痕疙瘩的預防用藥，但使用時需注意患者是否服用其他藥物，如利尿劑、鋰劑等，避免出現藥物相互作用。

8 中藥在瘢痕疙瘩治療中的應用

積雪草苷是從積雪草的葉子中提取的一種皂苷成分，具有抗氧化、抗炎、抑制一氧化氮合成和抗潰瘍特性。積雪草苷能夠下調成纖維細胞p38 MAPK和ERK1/2 磷酸化，進而影響Smad2/3 接頭區Ser 殘基的磷酸化，從而抑制成纖維細胞增殖和侵襲［26］。研究表明，積雪草苷可以增加體外膠原合成和體內細胞外基質積累，增強傷口組織的拉伸強度，加速傷口愈合過程。這表明積雪草苷具有促進傷口愈合和預防瘢痕形成的雙重作用。積雪苷霜軟膏是以積雪草苷為主要成分的常用藥物，用于擦傷或挫傷等傷及真皮層的創面，在血痂掉落后早期使用能夠預防瘢痕形成，在瘢痕形成后使用能夠降低瘢痕硬度和厚度。

此外，臨床上一些中藥成分的單藥制劑也可用于瘢痕疙瘩的預防和治療，如五倍子、水蛭、地龍、全蝎軟膏、云南琵琶甲等。這些單藥制劑能夠抑制成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成，促進成纖維細胞凋亡和膠原蛋白降解，從而治療瘢痕疙瘩。另外，黑布膏藥、疤痕止癢軟化膏、烏倍膏、滅瘢膏、復方中藥霜劑等復方制劑也在臨床上應用，這些藥物具有更加經濟且不良反應小的優點，但其療效和安全性仍需進一步觀察。中藥制劑多為傳統經驗用藥，目前逐漸開始與激光等現代治療方式聯合使用，但其具體作用機制、安全性及可行性等仍需進一步研究。

目前，對于瘢痕疙瘩的詳細形成機制仍未完全明確，尚無單一治療方法被證實有持續的效果和較低的復發率，臨床上多采用兩種或多種方式聯合治療，給藥方式也從傳統的注射發展到微針、凝膠等多種方式，以提高療效、降低復發率。繼續探索更加個體化和更有效的治療方案對瘢痕疙瘩的治療具有重要意義。