骨鈣素在糖尿病及其并發癥中的研究進展

朱鈺佩 徐 瑾

三峽大學附屬第二人民醫院,湖北省宜昌市 443000

國際糖尿病聯盟(IDF)資料[1]顯示,2021年全球糖尿病總患病人數突破5億,我國是目前世界上糖尿病患病人數最多的國家,患病人數已達1.4億,預計至2045年將以1.7億患者持續居于全球首位。糖尿病可導致多器官不可逆性功能受損,誘發多種并發癥。據報道[2]糖尿病患者合并并發癥的比例已從2014年的58.87%上升到2019年的91.90%,超過40%的患者有2～3種并發癥,超過15%的患者有5種及以上并發癥。但糖尿病早期和并發癥初期常因缺少明顯臨床癥狀和體征及有效篩查工具而延誤診治,因此尋找到一種簡單易測的無創觀察指標進行及時預警意義重大。目前有關骨鈣素(Osteocalcin,OC)在非酒精脂肪性肝病及代謝綜合征中的診斷已有相關研究,未來OC或許可成為糖尿病及其并發癥發生風險的預測因子。

1 OC的結構與功能

OC是一種由成骨細胞、成牙質細胞及增生軟骨細胞合成分泌的維生素K依賴性鈣結合蛋白,以完全羧化骨鈣素(carboxylated osteocalcin,cOC)和不全羧化骨鈣素(un-carboxylated osteocalcin,ucOC)兩種形式存在。cOC與骨骼中的羥基磷灰石緊密結合后聚集在骨基質中,而破骨細胞再吸收產生的酸性環境促使cOC分子上的羧基被去除,降低其對羥基磷灰石親和力所形成的ucOC則被釋放到血液中,成為OC的活性形式[3]。

進入循環中的ucOC與外周組織如胰腺[4]、甲狀旁腺[5]、肌肉[6]和男性性腺[7]等器官上的特異性受體G蛋白偶聯受體C族6組成員A(G protein coupled receptor family C group 6 member A,Gprc6A)結合,發揮促進胰島β細胞增殖、刺激胰島素分泌、提高胰島素敏感性、調節甲狀旁腺細胞凋亡、肌肉力量和男性生育能力等作用。OC還可以穿過血腦屏障作用于中樞神經系統,參與調控學習記憶、改善認知及調節少突膠質細胞分化等過程[8-9]。OC作為機體多種代謝的調節劑具有許多重要特性,但其與受體之間潛在分子機制仍有待進一步闡明。

2 OC與糖尿病

越來越多的研究[10-12]觀察到血清OC水平與2型糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數、體重指數以及動脈粥樣硬化參數和心血管危險因素呈負相關,與胰島素敏感性、早期胰島素分泌及血糖控制呈正相關。一項在日本糖尿病人群中展開的研究[13]通過分析75名受試者口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)結果發現血清OC與胰島素生成指數(IGI)也呈正相關關系,并提出在糖尿病患者中,相較于胰島素敏感性,OC在胰島素分泌中發揮著更重要的作用。目前,OC確已被證明能夠改善胰腺和脂肪組織的功能以及代謝、炎癥和氧化參數[14],經多種途徑影響胰島素合成分泌及胰島素敏感性。叉頭盒轉錄因子O1(Fork head box transcription factor,FOXO1)是介導胰島素對基因表達作用的關鍵轉錄因子。Zhang等[4]報道ucOC可以激活FOXO1信號調節葡萄糖轉運蛋白2(recombinant glucose transporter 2,GLUT2)的表達從而改善由脂毒性引起的胰島素分泌障礙。動物實驗[15]發現ucOC通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/AKT)信號通路增強KKAy小鼠(一種肥胖、胰島素抵抗、肝脂肪變性、高血糖和高胰島素血癥的糖尿病動物模型)胰島素敏感性,改善血糖血脂并減輕了肝臟脂肪變性。上述研究結果表明,OC在改善糖脂代謝紊亂及緩解胰島素抵抗等方面中扮演重要角色,可作為保護因素減少糖耐量異常及糖尿病發生風險,間接延緩并發癥發生及進展。

3 OC與糖尿病并發癥

3.1 OC與心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD) 糖尿病是CVD的獨立危險因素,胰島素抵抗、高血糖狀態及血糖波動所引起的慢性炎癥和氧化應激增加會促進血管內膜增厚、內皮功能障礙和動脈粥樣硬化。Li等[10]通過橫斷面研究發現無論性別,較低的血清OC水平與50歲以下個體的高心臟代謝風險狀態顯著相關。Shahrour等[16]的研究顯示證實OC是男性和女性患者冠狀動脈粥樣硬化疾病嚴重程度的獨立生物標志物。趙坤等[17]通過測量430名中老年2型糖尿病患者雙側頸動脈內—中膜厚度(CIMT)并經多因素Logistic回歸分析得出,OC水平升高是CIMT及頸動脈粥樣硬化斑塊發生的保護性因素,當OC每升高1ng/ml時,患者發生CIMT的風險降低7.1%,發生頸動脈粥樣硬化的風險降低6.8%。Sadek等[18]在糖尿病性心肌病大鼠模型中注射華法林用作抗凝劑防止OC的翻譯后羧化作用進而導致ucOC水平增加,發現大鼠收縮和舒張功能障礙均得到了顯著改善。上述基于人體及動物模型的研究表明OC是動脈粥樣硬化的負性調節因子,可能具有抗動脈粥樣硬化和保護心臟的特性。

3.2 OC與糖尿病腎病(Diabetic kidney disease,DKD) DKD是一種以持續性白蛋白尿和腎功能進行性下降為典型特征的臨床綜合征,也是全世界慢性腎病和終末期腎病的主要原因,與心血管發病率和死亡率顯著增加有關[19]。尿白蛋白與尿肌酐比值(Urine Albumin-creatinine ratio,UACR)是診斷DKD的重要指標之一,有研究發現在2型糖尿病患者中OC與UACR呈正相關[20]。然而也有相反結論的報道,邢時妹等[21]納入203名絕經后女性2型糖尿病患者,以UACR 30mg/g為截斷值分組后發現正常白蛋白尿組OC水平顯著高于DKD組,提示OC是絕經后女性DKD的保護性因素(OR=0.91,95% CI=0.85～0.97),這與Ren等[22]研究結論相同。上述研究產生差異的原因可能有:(1)進入血液循環的OC大部分經腎臟分解排泄,腎功能直接影響血中OC水平,而DKD后期患者腎功能進行性下降則可能導致OC不降反升;(2)以上3項研究依次采用的使用連續3d采集晨尿樣本取平均值、留取單次隨機尿液檢測、分別測定尿白蛋白及尿肌酐數值依據公式進行計算的方法,因此對于UACR數值的準確性有待進一步商討;(3)OC的表達水平本身就受年齡、性別及絕經狀態多方面因素的影響。基于橫斷面研究不能得出因果關系,Ye等[23]進行了OC與DKD關系的首個大樣本前瞻性隊列研究,通過納入5 396名非糖尿病參與者和1 174名腎功能正常的糖尿病患者經平均4.6年隨訪證實較低的OC水平與發生糖尿病及DKD風險增加有關,支持OC對DKD的發展中發揮積極作用。綜上所述,即使目前部分結論尚不完全統一,但對于DKD患者仍應重視OC水平的監測,有助于實現DKD的早期篩查、降低發病率并延緩疾病進展。

3.3 OC與糖尿病視網膜病變(Diabetic retinopathy,DR) DR是工作年齡人群首位的致盲原因,據估計目前全世界DR患病率達34.6%,意味著每3名糖尿病患者中就有1名患有DR[24]。作為糖尿病微血管并發癥之一,其主要病因是糖尿病相關的小血管疾病和神經視網膜變化形成惡性循環,但具體發病機制尚未完全闡明。2011年張全鵬等[25]率先在視網膜血管滲透性顯著增加的糖尿病大鼠模型中發現補充OC可以減輕DR的血—視網膜屏障破壞,對DR的視網膜損傷起保護作用,這意味著OC可能是DR的潛在治療方法。2018年郝向波等[26]對在唐山醫院就診的125名2型糖尿病男性患者和50例健康男性的臨床研究報道OC是DR發病的獨立危險因素,且為保護性因素。從以上我國學者得出的結論可以推測二者間具有相關性。然而國外對OC與DR關系的研究少之甚少,最新一項針對意大利人群更大樣本的回顧性研究[27]發現OC與DR無關,這讓OC與DR的關系再次變得難以捉摸,但至少說明OC與DR關系已引起學者們的注意,今后需要依靠更多體內、體外試驗解釋矛盾性結論的原因。

3.4 OC與其他糖尿病并發癥 OC與神經系統并發癥的研究相對較少,相關病理生理機制的假說也比較少,二者關系尚無統一定論。有研究[28]計算出糖尿病合并周圍神經病變、無周圍神經病變及非糖尿病健康人的OC水平分別為(9.48±4.12)ng/ml、(17.84±7.42)ng/ml、(18.07±3.41)ng/ml,并得出血清低OC水平是糖尿病周圍神經病變發病的危險因素。同時,何泱等[29]依據糖尿病患者血清OC三分位水平進行分組比較后得出:中等程度的骨轉換水平,對應血清OC水平維持在9.2～13ng/ml可能對糖尿病周圍神經病變有保護作用,超過或低于此范圍都可能使患病風險升高,即二者為U型關系。除上述慢性并發癥,OC與糖尿病急性并發癥之一的酮癥也有內在關聯。我國一項回顧性研究[30]得出OC水平與血酮體和尿酮體呈負相關,經Cox比例風險回歸模型分析表明OC是防止酮癥發展的獨立保護因素,可用作酮癥的預測指標。可以說,OC在糖尿病常見并發癥的防治中體現出了巨大潛力,而與其他相關并發癥相關性的研究有待深入挖掘。

4 小結與展望

糖尿病已成為21世紀發展最快的全球健康問題之一,可引起多種急慢性并發癥,對患者生活質量、預期壽命及社會經濟負擔產生重大影響。OC作為糖脂代謝、能量代謝及骨代謝之間的橋梁,部分研究結論目前仍存在爭議,與各類并發癥發生風險的截斷值暫無統一標準,未來仍需進行科學的實驗設計及大規模的前瞻性研究。總之,以OC作為糖尿病及其并發癥的新型預測生物標志物將是具有廣闊前景的研究領域,可為疾病診療提供一個新的視角,值得進一步研究。