呼出氣一氧化氮檢測與慢性阻塞性肺疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

李智慧，許林，趙秀芬，徐靜，王波，劉益，楊張奎，黃艷香，張萍

昆明醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，個(gè)舊 661000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）為一種常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，具有較高的發(fā)病率及死亡率，給患者家庭及社會(huì)帶來了嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。2018 年國內(nèi)一項(xiàng)研究報(bào)告指出：我國40 歲及以上人群COPD 的發(fā)病率高達(dá)13.7%[1]。因此，正確、有效地評(píng)估病情、實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療顯得尤為重要。當(dāng)前，臨床上多采用肺功能檢查（根據(jù)肺功能進(jìn)行GOLD 分級(jí)）、臨床癥狀評(píng)分（mMRC 分級(jí)、CAT 評(píng)分表）、急性加重次數(shù)來評(píng)估COPD 的病情及指導(dǎo)診療，但存在肺功能檢查設(shè)備要求高、民眾知曉率低、癥狀評(píng)估帶有主觀意志影響等不足[2]。呼出氣一氧化氮（fraction of exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）作為一種嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥指標(biāo)，目前已被廣泛應(yīng)用支氣管哮喘的診療中[3]，但其在COPD 中的應(yīng)用價(jià)值尚不明確。本研究通過觀察COPD 患者與健康人以及不同GOLD 分級(jí)、不同慢阻肺綜合評(píng)估分組的FeNO 水平差異，探討其在COPD 診斷與疾病嚴(yán)重程度評(píng)估中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017 年9 月至2019 年9 月就診于昆明醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院門診或者住院的穩(wěn)定期COPD 患者178 例，其中男性144 例，女性34 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷均符合《慢性阻塞性肺疾病診斷、治療和預(yù)防的全球策略（2017 版）》標(biāo)準(zhǔn)[4]：有吸煙等高危因素史，有咳嗽、咳痰等呼吸系統(tǒng)癥狀，肺功能檢查提示吸入支氣管擴(kuò)張劑后第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（percentage of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC）小于0.70；②能完成FeNO 檢測及肺功能檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他可以引起類似癥狀和肺功能改變的疾病；②合并有影響FeNO 值的疾病，如過敏性鼻炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥等；③合并有COPD 外其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。同時(shí)納入同期體檢健康志愿者43 例，其中男性29 例，女性14 例，肺功能檢查均提示FEV1/FVC ＞0.70。本研究已通過我院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 COPD 疾病嚴(yán)重程度分組 COPD 患者依據(jù)氣流受限程度進(jìn)行肺功能分級(jí)，其中輕度GOLD 1 級(jí)[第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）≥80%]30 例，中 度GOLD 2 級(jí)[50%≤FEV1%pred ＜80%]78 例，重 度GOLD 3 級(jí)[30%≤FEV1%pred ＜50%]40 例，極重度GOLD 4 級(jí)[FEV1%pred ＜30%]30 例。

另外，根據(jù)過去1 年內(nèi)急性加重次數(shù)、改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問卷（mMRC）評(píng)分進(jìn)行綜合評(píng)估分組，A 組為mMRC 分級(jí)0～1 級(jí)，過去1 年內(nèi)無急性加重或曾有1 次急性加重但無需住院的患者，共50 例；B 組為mMRC 分級(jí)≥2 級(jí)，過去1 年內(nèi)無急性加重或曾有1 次急性加重但無需住院的患者，共34 例；C 組為mMRC 分級(jí)0～1 級(jí)，過去1年內(nèi)有≥2 次急性加重或曾有1 次急性加重但需住院的患者，共46 例；D 組為mMRC 分級(jí)≥2 級(jí)，過去1 年內(nèi)有≥2 次急性加重或曾有1 次急性加重但需住院的患者，共46 例。以上各組年齡、性別、吸煙史等構(gòu)成比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

1.2.2 肺功能、呼吸困難程度評(píng)估 采用德國GANSHORN 公司生產(chǎn)的PowerCube 系列肺功能儀，COPD 患者組及健康組均進(jìn)行肺功能檢測，觀察指標(biāo)為：FEV1/FVC、FEV1、FEV1%pred。采用納庫侖一氧化氮分析儀，COPD 患者組及健康組均進(jìn)行檢測，觀察指標(biāo)為FeNO 穩(wěn)態(tài)濃度。采用改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問卷對COPD 患者進(jìn)行呼吸困難程度癥狀評(píng)估，分為0～4 級(jí)。mMRC 問卷內(nèi)容見表1。

表1 mMRC評(píng)分分級(jí)

1.2.3 治療方法 COPD 患者均予以吸氧、祛痰聯(lián)合支氣管擴(kuò)張吸入平喘治療。

1.2.4 觀察指標(biāo) 比較COPD 組與健康組以及各個(gè)亞組之間的FeNO 水平，并分析FeNO 與FEV1、FEV1%pred 的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料首先進(jìn)行了正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的資料以，不符合正態(tài)分布的運(yùn)用M（P25～P75）表示。相關(guān)性比較采用Person 相關(guān)性分析，因本研究FeNO 測值呈非正態(tài)分布，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 COPD 組與健康組分別納入178 例、43 例；COPD 組與健康組年齡、性別構(gòu)成比、吸煙比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 COPD患者與健康人一般資料比較

2.2 COPD 患者與健康人FNO值分析 COPD 組FeNO 值27.00（18.00～38.00）ppb,健康組FeNO 值21.00（15.00～32.00）ppb,兩組間的比較采用秩和檢驗(yàn)，結(jié)果提示COPD 患者的FeNO 水平高于健康人，P=0.045。

2.3 COPD 患者FeNO 與FEV1、FEV1%pred 相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，COPD 患者FeNO 與FEV1相關(guān)系數(shù)r=0.131，P=0.081；FeNO 與FEV1%pred 的相關(guān)系數(shù)r=0.062，P=0.409，以上提示COPD 患者的FeNO 與FEV1、FEV1%pred 均無相關(guān)性。

2.4 不 同GOLD 分 級(jí)COPD 患者FeNO 水平比較GOLD 1 級(jí)（輕度）、GOLD 2 級(jí)（中度）、GOLD 3 級(jí)（重度）、GOLD 4 級(jí)（極重度）不同亞組之間的FeNO水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 不同 GOLD分級(jí)COPD患者FeNO 水平比較

2.5 不同COPD 綜合評(píng)估分組的各亞組FeNO 水平比較 慢阻肺綜合評(píng)估A、B、C、D 四個(gè)亞組組間FeNO 值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045），事后兩兩比較統(tǒng)計(jì)分析，C 組的FeNO 水平高于A 組，P=0.039，其他各組間FeNO 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 不同慢阻肺綜合評(píng)估分組FeNO水平比較

3 討論

COPD 的核心發(fā)病機(jī)制為慢性炎癥，有害氣體或顆粒通過氧化應(yīng)激、蛋白酶/抗蛋白酶等途徑促使炎癥持續(xù)存在，進(jìn)而導(dǎo)致組織損傷、氣道重塑[5-6]。呼出氣一氧化氮是一種國際公認(rèn)的能反映氣道炎癥的生物標(biāo)志物，其濃度監(jiān)測具有無創(chuàng)、安全、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)。人體內(nèi)的一氧化氮（nitric oxide，NO）是由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化合成的，其底物是L-精氨酸。當(dāng)氣道、肺泡或肺血管等存在炎癥時(shí)，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞聚集到炎癥部位并激活，釋放大量的炎性介質(zhì)，炎性介質(zhì)可刺激肺結(jié)構(gòu)細(xì)胞里的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）轉(zhuǎn)錄上調(diào)，進(jìn)而引起NO 生成增多[7]。應(yīng)用一氧化氮分析儀可以直接測量氣道內(nèi)的NO 濃度，從而直觀地反映出氣道炎癥水平。

本研究結(jié)果也顯示，COPD 患者的FeNO 高于健康人。而謝昭鑫[8]在比較急性期、穩(wěn)定期COPD 患者以及健康人的FeNO 和肺功能相關(guān)性的研究中，發(fā)現(xiàn)急性期患者的FeNO 水平高于穩(wěn)定期，穩(wěn)定期患者又高于健康人。因此，對于一個(gè)有吸煙等高危因素且合并有慢性咳嗽、咯痰、喘息等呼吸系統(tǒng)癥狀的患者，可以先進(jìn)行FeNO 檢測，如果FeNO 值升高，要高度懷疑COPD，應(yīng)強(qiáng)烈建議進(jìn)一步行肺功能檢查以確診。故檢測FeNO 水平對COPD 的初篩診斷有一定參考作用，特別是對于基層醫(yī)院來說，更突顯了早發(fā)現(xiàn)、早診斷的意義。

本研究結(jié)果顯示，COPD 患者FeNO 與FEV1、FEV1%pred 及GOLD 分級(jí)并無明顯相關(guān)性，國內(nèi)外也有相似的研究結(jié)果[9-11]。分析相關(guān)原因：NO 的生成依賴于炎癥反應(yīng)，當(dāng)氣道阻塞越輕，分泌物清除通暢,氣道炎癥反應(yīng)越輕，故FeNO 生成減少，檢測指標(biāo)就越低。相反，氣道阻塞越重,氣道分泌物阻塞導(dǎo)致炎癥反應(yīng)越重，甚至持續(xù)炎癥反應(yīng)，故FeNO 生成增多,但由于氣道阻塞，氣流無法順暢檢測，也會(huì)導(dǎo)致檢測指標(biāo)降低。這提示FeNO 不能代替肺功能反映COPD 患者氣流受限的情況，肺功能檢查也不能直接反映氣道的炎癥程度，即使肺功能恢復(fù)正常的患者，仍可能存在氣道炎癥，氣道仍在發(fā)生細(xì)胞壞死、結(jié)構(gòu)重塑等病理改變，需長期個(gè)體化治療。

本研究發(fā)現(xiàn)在COPD 綜合評(píng)估分組中，A 組與C 組的FeNO 水平存在差異，P＜0.05，其余各組間FeNO 水平差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮FeNO 不能代替綜合評(píng)估分組反映COPD 患者的病情嚴(yán)重程度。但其中基于COPD 綜合評(píng)估分組的標(biāo)準(zhǔn)，A 組與C組兩者之間的差別為急性加重風(fēng)險(xiǎn)不同，C 組急性加重的風(fēng)險(xiǎn)高于A 組，而本研究中C 組的FeNO 水平高于A 組，這表明FeNO 水平可能與COPD 患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)存在正相關(guān)性。這與國外一些學(xué)者的研究結(jié)果相一致，Logotheti 等[12]認(rèn)為FeNO 高的COPD患者急性加重的頻率更高，席彩霞等[13]認(rèn)為檢測FeNO 水平對預(yù)測COPD 急性發(fā)作有重要價(jià)值。由此可以推斷，F(xiàn)eNO 檢測有望成為一種評(píng)估COPD 患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)的簡便而直觀的預(yù)測指標(biāo)。

綜上所述，F(xiàn)eNO 檢測不能替代肺功能、慢阻肺綜合評(píng)估分級(jí)，對COPD 患者病情如氣道阻塞程度、呼吸困難程度進(jìn)行單獨(dú)評(píng)估，但FeNO 檢測可能有助于COPD 的初篩診斷及未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。在臨床實(shí)踐中，F(xiàn)eNO 檢測需與肺功能、臨床癥狀評(píng)分、急性加重次數(shù)等多方面相結(jié)合，綜合評(píng)估病情，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。