羅沙司他聯(lián)合重組人促紅素治療尿毒癥腎性貧血維持性血液透析患者的效果分析

林建鋒

福建仙游縣總醫(yī)院腎內(nèi)分泌科 莆田 351200

尿毒癥是一種終末期腎病，可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)腎臟功能障礙等相關(guān)癥狀，隨著疾病進(jìn)展，還可累及其他臟器，其中腎性貧血?jiǎng)t是尿毒癥患者維持血液透析期間的一種嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。因?yàn)槟蚨景Y患者腎功能障礙，致使促紅細(xì)胞生成素分泌量降低，降低血液中血紅蛋白水平，導(dǎo)致貧血[2]。如發(fā)生腎性貧血?jiǎng)t會(huì)加重腎臟病情癥狀，是腎衰竭患者進(jìn)展至終末期的高危因素。重組人促紅素被臨床應(yīng)用在腎性貧血的治療中，其藥物機(jī)制在于促進(jìn)骨髓中紅細(xì)胞增殖、成熟，釋放進(jìn)入血液中，改善機(jī)體貧血情況[3]。臨床將該藥物應(yīng)用在白血病化療后導(dǎo)致的貧血疾病，但有研究認(rèn)為需聯(lián)合用藥協(xié)同治療腎性貧血[4]。羅沙司他是抗腎性貧血藥物，其藥物機(jī)制是通過(guò)抑制低氧誘導(dǎo)因子水平，提升促紅素水平，提高其受體的敏感性，加速機(jī)體血紅細(xì)胞生成，促進(jìn)鐵元素吸收[5]。本研究將兩種藥物聯(lián)合使用，觀察治療腎性貧血的臨床效果，以期為尿毒癥患者治療貧血提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2021 年4 月至2023 年4 月在我院治療的尿毒癥腎性貧血患者86 例，研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《腎性貧血診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2018 修訂版）》對(duì)貧血的診斷[6]；均進(jìn)行維持性血液透析；透析時(shí)間超1 年；臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：血液疾病者；其他疾病導(dǎo)致的貧血；入組前服用其他藥物治療；嚴(yán)重感染者。所有入組患者簽署知情同意書(shū)。本研究通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。對(duì)研究期間意外事件者、自愿脫落研究者不納入最終統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 方法 將納入患者應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（重組人促紅素治療）及觀察組（聯(lián)合羅沙司他）。

對(duì)照組：對(duì)照組接受重組人促紅素（哈藥工程生物有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20 050090；3000 IU）治療，每次100～150 IU/kg，每周3 次靜脈推注。

觀察組：觀察組聯(lián)合羅沙司他[琺博進(jìn)(中國(guó))醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20180024]治療，每次100 mg，每周3 次，4 周1 個(gè)療程。重組人促紅素與對(duì)照組一致。兩組均治療3 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 營(yíng)養(yǎng)指標(biāo) 在治療前、治療后采集兩組靜脈血3 ml，使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血紅蛋白（Hb）、鐵蛋白（SF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）水平。

1.3.2 腎功能 在治療前、治療后采集兩組靜脈血3 ml，使用放射免疫分析法測(cè)定β2-微球蛋白（β2-MG）水平；使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平。

1.3.3 炎癥因子 在治療前、治療后采集兩組靜脈血3 ml，使用熒光免疫分析法測(cè)定單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）、缺氧誘導(dǎo)因子2α（HIF-2α）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制酶（TIMP-1）水平。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄兩組用藥期間的不良反應(yīng)（腹瀉腹痛、皮疹、肝功能異常等）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 26.0 軟件處理數(shù)據(jù)，例數(shù)和百分比（%）表示計(jì)數(shù)資料，組間應(yīng)用χ2檢驗(yàn)差異。表示計(jì)量資料，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)組間差異，配對(duì)t檢驗(yàn)同組前后差異。P＜0.05 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入86 例患者，每組各43 例。其中觀察組男性21 例（48.8%），年齡57～76 歲，平均年齡（67.59±3.54）歲；透析時(shí)間平均（5.16±0.87）年；原發(fā)性疾病：腎小球腎炎15 例（34.9%），腎衰竭18 例（41.9%），糖尿病腎病10 例（23.2%）；對(duì)照組男性22 例（51.2%），年齡58～77 歲，平均年齡（67.85±3.61）歲；透析時(shí)間平均（5.51±0.91）年；原發(fā)性疾病：腎小球腎炎13 例（30.2%），腎衰竭17 例（39.5%），糖尿病腎病13 例（30.2%）；兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 比較兩組營(yíng)養(yǎng)指標(biāo) 觀察組Hb、SF、TF 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較

2.3 比較兩組腎功能指標(biāo)水平 觀察組BUN、Scr、β2-MG 低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組腎功能指標(biāo)比較

2.4 比較兩組炎癥因子指標(biāo)水平 觀察組MCP-1、HIF-2α、TIMP-1 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組炎癥因子水平比較

2.5 比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率11.64%雖高于對(duì)照組的6.98%，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例（%）]

3 討論

尿毒癥維持性血液透析患者是腎性貧血疾病高發(fā)群體，主要因?yàn)樵擃?lèi)患者腎功能損傷，導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素分泌量降低，且有研究顯示，進(jìn)行血液透析患者大部分存在機(jī)體營(yíng)養(yǎng)失衡，促使機(jī)體鐵代謝紊亂，加重貧血癥狀[7]。出現(xiàn)貧血后，會(huì)累及多臟器功能，加速腎衰竭疾病，發(fā)生惡性循環(huán)。臨床認(rèn)為腎性貧血發(fā)病機(jī)制在于：①尿毒癥患者腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素不足；②腎衰竭患者營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏，致使鐵元素含量和利用率降低；③血液透析患者存在鈣磷代謝異常，致使骨髓造血環(huán)境紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致紅細(xì)胞生成數(shù)量減少[8]。故治療腎性貧血對(duì)尿毒癥患者意義顯著。腎臟可產(chǎn)生內(nèi)源性人促紅素，尿毒癥患者因?yàn)槟I功能異常，會(huì)發(fā)生促紅素生成量減少，故需要外源性補(bǔ)充，以改善貧血癥狀[4]。重組人促紅素作為活性蛋白的一種，具有刺激紅細(xì)胞分化能力，并可促使骨髓中的紅細(xì)胞釋放入血液中，加速紅細(xì)胞成熟，并穩(wěn)定細(xì)胞膜，提高紅細(xì)胞膜抗氧化能力[9]。羅沙司他作為新型抗貧血藥物，通過(guò)穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子，并抑制其降解，提升促紅細(xì)胞生成素濃度，并增加促紅素生成的敏感性，加速紅細(xì)胞生成，促使鐵調(diào)素水平下降，增加血液中轉(zhuǎn)鐵蛋白受體含量，促進(jìn)對(duì)鐵元素的吸收[10]。

Hb、SF、TF 是評(píng)價(jià)貧血程度的敏感性指標(biāo)，在機(jī)體發(fā)生貧血后，其表達(dá)量呈低水平。機(jī)體在合成Hb 時(shí)，大量鐵元素會(huì)被轉(zhuǎn)運(yùn)至紅細(xì)胞內(nèi)參與貧血發(fā)生，致使尿毒癥患者鐵元素缺乏，發(fā)生鐵代謝紊亂情況，表現(xiàn)出SF、TF 表達(dá)量降低[11]。本文結(jié)果顯示，觀察組Hb、SF、TF 高于對(duì)照組（P＜0.05）；提示羅沙司他聯(lián)合重組人促紅素可改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、貧血癥狀。分析原因：通過(guò)升高患者紅細(xì)胞水平，加速紅細(xì)胞生成。與此同時(shí)，羅沙司他還具有加速內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成速度效果，降低鐵調(diào)素，增加鐵的攝取和利用率，促使紅細(xì)胞快速成熟、增殖，且該藥半衰期較短，可促進(jìn)HIF 活性爆發(fā)，提高內(nèi)源性紅細(xì)胞生成素水平，且有研究顯示，羅沙司他可以避免促紅細(xì)胞生成素生成引發(fā)的不良反應(yīng)[12]。羅沙司他通過(guò)降低鐵調(diào)素水平，使得腸道加速對(duì)鐵元素的吸收，并提高轉(zhuǎn)鐵蛋白水平，促鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)以及利用，改善腎性貧血癥狀。本文結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；提示聯(lián)合用藥安全性良好。

相關(guān)研究指出，炎癥反應(yīng)參與尿毒癥疾病的發(fā)生和進(jìn)展，且伴有多種炎癥因子表達(dá)量升高，若機(jī)體在缺氧狀態(tài)下，則HIF-2α 水平會(huì)顯著上升，且尿毒癥患者因?yàn)槟I性貧血致使血紅蛋白減少，減弱其輸氧能力，導(dǎo)致血液出現(xiàn)缺氧情況，表現(xiàn)出HIF-2α 表達(dá)量升高。TIMP-1 參與腎性貧血患者炎癥反應(yīng)過(guò)程，是一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子，在炎癥反應(yīng)活動(dòng)期，TIMP-1 表達(dá)量顯著上升。MCP-1 是趨化因子家族成員，可由上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，有募集、活化特定白細(xì)胞的功能，參與炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)和維持，機(jī)體處于炎癥狀態(tài)時(shí)其表達(dá)量升高[13]。本文結(jié)果顯示，觀察組MCP-1、HIF-2α、TIMP-1 低于對(duì)照組（P＜0.05）；提示羅沙司他聯(lián)合重組人促紅素可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。分析原因在于羅沙司他通過(guò)減輕腎臟功能炎癥損傷，促使損傷組織修復(fù)，抑制炎癥反應(yīng)，使得各炎癥因子表達(dá)量降低。

BUN、Scr、β2-MG 是評(píng)價(jià)腎功能敏感性指標(biāo)，其表達(dá)量升高提示存在腎功能損傷[14]。本文結(jié)果顯示，觀察組BUN、Scr、β2-MG 低于對(duì)照組；提示羅沙司他聯(lián)合重組人促紅素可改善腎功能。分析原因在于羅沙司他通過(guò)擴(kuò)張腎小管，改善腎小管血液供應(yīng)，減輕腎小球負(fù)擔(dān)，保護(hù)腎小球功能。且羅沙司他可減少蛋白尿的排泄，進(jìn)而減輕腎臟負(fù)擔(dān)，改善腎功能指標(biāo)。

綜上所述，羅沙司他聯(lián)合重組人促紅素，可改善腎性貧血患者機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況、腎功能，糾正鐵代謝功能，減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)，且不增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。