基于醫(yī)院衛(wèi)生技術(shù)評估的5種二肽基肽酶4抑制劑的臨床應(yīng)用情況

張俊珂,王曉娟,魯憬莉,張瑞,郝潔

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 藥學(xué)部,河南 鄭州 450052)

醫(yī)院衛(wèi)生技術(shù)評估(hospital-based health technology assessment,HB-HTA)是基于醫(yī)院層面為管理決策開展的衛(wèi)生技術(shù)評估,是采用一種結(jié)構(gòu)化的方法,在新技術(shù)遴選、準(zhǔn)入、使用等方面提供循證證據(jù),輔助醫(yī)院管理者和臨床醫(yī)技科室進行決策,是國際上常見且有效的政策分析工具[1],目前我國HB-HTA發(fā)展正處于探索階段[2]。

二肽基肽酶4抑制劑(dipeptidyl peptidase 4 inhibitors, DPP-4i)是一種基于腸促胰島素的降糖藥,通過抑制二肽基肽酶4的活性,增強了胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like protein 1,GLP-1)對胰島素的分泌,達到以葡萄糖依賴性方式降血糖的作用,在過去十年內(nèi)被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)治療[3]。在我國批準(zhǔn)上市的DPP-4i有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。這些藥物的作用機制相同,但藥代動力學(xué)參數(shù)、用法用量、療效和安全性等均存在差別,需根據(jù)患者不同情況選擇藥物[4]。為了進一步提高臨床醫(yī)生對DPP-4i的認知,保障合理用藥,節(jié)約醫(yī)療成本,本研究參考《中國醫(yī)療機構(gòu)藥品評價與遴選快速指南》[5]及邱博等[6]使用的HB-HTA評估細則,從安全性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性幾個方面對其進行評價,旨在為臨床合理用藥和醫(yī)院藥物遴選提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

DPP-4i類藥物的藥理作用和循證研究通過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、 Embased、 PubMed等中文和外文數(shù)據(jù)庫獲得;指南推薦等級通過檢索醫(yī)脈通、藥智數(shù)據(jù)和Up To Date等獲得。主要適應(yīng)證和同通用名可替代藥品價格通過檢索醫(yī)院His系統(tǒng)獲得,若醫(yī)院His系統(tǒng)未顯示價格,則查詢藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中的價格,之后根據(jù)每一種藥物的規(guī)格、用藥劑量、用藥頻次及患者腎功能情況計算每日所需治療費用。醫(yī)保及基本藥物情況通過檢索《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2020年)》及《國家基本藥物目錄(2018年版)》獲得。藥品的用法用量、不良反應(yīng)、貯藏條件及有效期等基本信息從藥品說明書中可獲得。藥品的市場相關(guān)信息通過檢索國家藥品監(jiān)督管理局、美國食品藥品監(jiān)督管理局(United States Food and Drug Administration,FDA)、歐洲藥品管理局、日本藥品數(shù)據(jù)庫及2021年全球制藥企業(yè)50強的目錄獲得。

2 評估細則

本文中所使用的評估方法參照參考文獻[5-6],主要分為安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性和適宜性5個方面。評估細則及權(quán)重系數(shù)見表1所示,權(quán)重系數(shù)依據(jù)各指標(biāo)的重要性,由《中國醫(yī)療機構(gòu)藥品評價與遴選快速指南》[5]的指南指導(dǎo)組和專家組通過Delphi法確定。

表1 HB-HTA細則

3 評估結(jié)果

3.1 安全性

3.1.1不良反應(yīng)

DPP-4i常見有惡心、腹痛、腹瀉、上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、血管性水腫、蕁麻疹、皮膚血管炎、尿路感染、咳嗽、呼吸困難、乏力、胰腺炎、大皰性類天皰瘡[7]等,與胰島素促泌劑合用易引起低血糖。藥品說明書中顯示阿格列汀可能會導(dǎo)致急性胰腺炎,沙格列汀和阿格列汀可能會增加心力衰竭的風(fēng)險。西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀均可能會導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛,并可能導(dǎo)致嚴重殘疾。總之,DPP-4i可能會導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng),發(fā)生率罕見,故不良反應(yīng)分級均為4分。

3.1.2特殊人群用藥

DPP-4i未批準(zhǔn)用于18歲以下兒童、妊娠期及哺乳期婦女。但在老年患者(≥65歲)中使用的安全性和有效性與年輕患者相當(dāng),都能用于老年患者。肝功能異常的患者,禁止使用維格列汀,另外如果是阿格列汀引起的肝功能異常,避免使用阿格列汀,打分0.5分(對原評分標(biāo)準(zhǔn)進行細化)。由于大多數(shù)DPP-4i通過腎臟排泄,中度或重度腎功能不全患者需要調(diào)整劑量,只有利格列汀不需要調(diào)整劑量。這是由于利格列汀最多有6%的原型通過腎臟排泄,大部分通過膽汁和糞便排出體外[8-9]。綜上,西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀的得分分別為2.0、1.0、2.0、3.0、1.5分。

3.1.3藥物相互作用

幾種DPP-4i中,沙格列汀通過CYP3A4/5介導(dǎo),是P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的底物,但不是P-gp的顯著抑制劑或誘導(dǎo)劑。與CYP3A4/5強效抑制劑如酮康唑合用時,應(yīng)將沙格列汀的劑量限制在2.5 mg內(nèi)(每日1次)。利格列汀是CYP3A4的弱到中等的抑制劑,也是一種P-gp底物,CYP3A4或P-gp的誘導(dǎo)劑(如利福平)會降低利格列汀的療效,禁止合用。所以,西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀的得分分別為3、3、2、1、3分。

3.1.4與安全性相關(guān)的其他情況

DPP-4i在常規(guī)劑量下均未見有臨床意義的致畸、致癌反應(yīng),但是FDA提示,需要注意胰腺炎、大皰性類天皰瘡、重度和失能性關(guān)節(jié)痛的發(fā)生。嚴重時需停止使用DPP-4i,并進行診斷和治療,所以得分均為1分。

3.2 有效性

通過檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫, DPP-4i相關(guān)指南等推薦詳情見表2,一些指南及專家共識推薦[10-20]DPP-4i單獨用于T2DM不增加低血糖風(fēng)險,對體重影響小,耐受性和安全性好,能顯著降低尿白蛋白,DPP-4i與二甲雙胍聯(lián)合治療,可針對 T2DM不同的病理生理缺陷,發(fā)揮機制互補、協(xié)同增效的降糖作用。有2篇專家共識[20-21]推薦了利格列汀用于肝、腎功能受損的患者無需調(diào)整劑量,有2篇專家共識[20,22]提到阿格列汀在亞洲人群效果好,與二肽基肽酶4親和力高,生物利用度高,聯(lián)合用藥更安全。DPP-4i相關(guān)系統(tǒng)評價文獻列出了12篇[4,23-33],見表3,可以得出單用5種DPP-4i在降低糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)和空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)方面,阿格列汀的療效最好,在降低HbA1c水平、改善胰島B細胞功能指數(shù)及胰島素抵抗指數(shù)方面均優(yōu)于α糖苷酶抑制劑,在改善餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 h PG)方面優(yōu)于GLP-1受體激動劑,能安全用于腎功能不全的T2DM患者。綜上,5種DPP-4i的得分均為20分。

表2 5種DPP-4i在國內(nèi)外管理規(guī)范、指南、專家共識等中的推薦情況

表2(續(xù))

表3 5種DPP-4i的系統(tǒng)評價推薦情況

3.3 經(jīng)濟性

3.3.1同通用名藥品

5種同通用名藥品經(jīng)濟性評價結(jié)果見表4,利格列汀(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司)、阿格列汀(武田制藥公司)的日治療費用與中位數(shù)相當(dāng),西格列汀(默沙東制藥有限公司)的日治療費用最低,維格列汀(諾華制藥公司)、沙格列汀(美國阿斯利康有限公司)的日治療費用分別在同通用名藥品中最高。因此,同通用名藥品經(jīng)濟性評估得分分別為5、1、1、3、3分。

表4 DPP-4i同通用名藥品經(jīng)濟性評價結(jié)果

3.3.2主要適應(yīng)證可替代藥品

主要適應(yīng)證可替代藥品的經(jīng)濟性評價結(jié)果見表5,由表可見,有4種DPP-4i的日治療費用在T2DM中的可替代藥品中均低于中位數(shù)(8.2),利格列汀的價格位于中位數(shù);日治療費用從低到高分別為西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀,得分分別為11、11、11、11、9分。

表5 DPP-4i類藥物主要適應(yīng)證可替代藥品經(jīng)濟性評價結(jié)果

3.3.3創(chuàng)新性

DPP-4i的臨床應(yīng)用近年不斷增加,其在指南中的地位也日益重要,被國內(nèi)外T2DM防治指南推薦作為基礎(chǔ)用藥之一或二聯(lián)治療,見表2和表3。DPP-4i的降糖機制明確:主要通過抑制二肽基肽酶4活性,提高內(nèi)源性GLP-1的水平,葡萄糖濃度依賴性地促進內(nèi)源性胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌,降低血糖。這類藥物在體內(nèi)的過程明確,藥代動力學(xué)參數(shù)完整,且均為原研藥品。創(chuàng)新性方面得分均為14分。

3.4 適宜性

5種目標(biāo)藥品均為口服劑型,劑型適宜,臨床治療相較于注射劑有一定優(yōu)勢,均為3分;給藥劑量和使用頻次方便,除了維格列汀需要每日2次給藥,其他均為每日1次給藥,依從性較好,故維格列汀為2分,其余均為3分。藥品包裝屬性方面,均為常溫貯藏,分數(shù)為3分。5種目標(biāo)藥品的有效期均為36個月,均為3分。綜上,適宜性方面得分分別為12、11、12、12、12分。

3.5 可及性

3.5.1醫(yī)保屬性和基藥屬性

5種DPP-4i均為國家醫(yī)保乙類藥品,維格列汀無支付限制條件,其他4種限二線用藥,故醫(yī)保屬性得分分別為2、3、2、2、2分。

只有西格列汀和利格列汀收錄在《國家基本藥物目錄》中,基藥屬性得5分,其余3種得1分。基藥屬性得分分別為5、1、1、5、1分。

3.5.2市場屬性及企業(yè)屬性

經(jīng)查閱相關(guān)網(wǎng)站,默沙東制藥有限公司的西格列汀、阿斯利康有限公司的沙格列汀、勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司的利格列汀和武田制藥公司的阿格列汀在美國、歐洲、日本均已上市,諾華制藥的維格列汀在歐洲和日本已上市,得分分別為3、2、3、3、3分。默沙東制藥公司、諾華制藥、阿斯利康、勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司和武田制藥均為2021年全球排名前50制藥企業(yè),排名分別為6、2、11、17、10分,得分均為3分。綜上,可及性方面得分分別為13、9、9、13、9分。

5種DPP-4i的HB-HTA各項匯總見表6,得分排名從高到底依次為西格列汀、利格列汀、阿格列汀、沙格列汀和維格列汀。

表6 HB-HTA各條目得分結(jié)果匯總/分

4 討論

4.1 HB-HTA在藥品評估中的作用

在醫(yī)療機構(gòu)中,藥品的準(zhǔn)入由醫(yī)療機構(gòu)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(組)討論決定。藥學(xué)部門需對申報進入醫(yī)院藥品的安全性、有效性、經(jīng)濟性進行循證評估,并依據(jù)結(jié)果形成初步推薦意見供專家參考,醫(yī)院需要保障藥品配置優(yōu)化,并促使其合理使用[34]。另外,醫(yī)院的決策具有很強的時效性,通常需要在緊急情況下做出及時性決策。本研究所使用的醫(yī)療機構(gòu)用藥目錄遴選評價表是由8個組織共同聯(lián)合發(fā)起并制定的[5],用于藥品遴選具有科學(xué)、客觀、公正的特點。通過遴選評價表進行的藥品HB-HTA[6]可以快速、便捷、科學(xué)、公正且全面解決醫(yī)療決策者在藥品遴選和臨床使用中的問題,使用廣泛。另有文獻使用的HB-HTA主要評價藥品核心屬性[35]、藥品政策屬性和藥品附加屬性,與此評價方式相比,主要評估細則無太大差別,但本研究主要從安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性6個方面分類,分類更系統(tǒng)。也有研究使用MCDA和EVIDEM框架,對5種DPP-4i打分評估[36],用于藥品采購的決策,這幾種打分方式均是以量化的方式評價藥品的價值,對藥品的價值進行了全面考慮,使用后者需要6名成員,與之相比,本研究方法僅需一名決策者即可進行評分,更方便快捷,但也可能會受到個人主觀意識的影響。

4.2 DPP-4i抑制劑的評估結(jié)果及其特點

根據(jù)本研究評估方法得出的5種DPP-4i最終分值分別為85.0、75.0、77.0、80.0、78.5分,均為70分以上[5],均建議推薦進入醫(yī)療機構(gòu)用藥目錄。其中,西格列汀分數(shù)最高,維格列汀分數(shù)最低。使用MCDA和EVIDEM框架做出的評價結(jié)果得分從高到底分別為西格列汀、利格列汀、維格列汀、阿格列汀和沙格列汀[36],與本研究結(jié)果相比,僅維格列汀的排名不一致,但是5種DPP-4i的價值評分之間最高只有0.05分的差距,評分標(biāo)準(zhǔn)也有一定區(qū)別。

西格列汀是最早應(yīng)用于臨床的DPP-4i,臨床應(yīng)用依據(jù)較多,能保證用藥安全性和有效性。利格列汀分數(shù)排名第二,它是DPP-4i中唯一的腎功能不全患者無需調(diào)整劑量的藥物,在這類患者使用中具有明顯優(yōu)勢。維格列汀需每天2次給藥,可能降低患者依從性。沙格列汀有增加患者因心力衰竭住院的風(fēng)險。在5種DPP-4i中,阿格列汀降低HbA1c和FPG的療效是最好的,與二肽基肽酶4親和力高,生物利用率高。肝功能不全的患者使用西格列汀、沙格列汀、利格列汀無需調(diào)整劑量。醫(yī)生在臨床中可以根據(jù)患者不同情況,個體化選擇DPP-4i。

4.3 本研究的不足

本研究利用HB-HTA進行藥物遴選評價的藥品決策,評分方便,快速,能對一類藥物進行快速評估,但在使用中可能會存在一些問題。(1)評價指標(biāo)和評價結(jié)果是動態(tài)變化的,并隨著真實世界研究數(shù)據(jù),循證證據(jù)及藥物政策改變而變化,評分需要及時更新。(2)評分時決策者可能存在主觀差異,評分細則需要根據(jù)所評藥品改進,對爭議較多的評分細則擬定更精細、客觀的評估標(biāo)準(zhǔn),并量化評分。例如對藥品的經(jīng)濟性指標(biāo)只考慮了藥品治療產(chǎn)生的費用,未考慮患者在糖尿病治療過程中產(chǎn)生的其他費用,有待優(yōu)化。DPP-4i的經(jīng)濟性對不同腎功能情況的患者不同,需要更多的研究比較不同品種對患者生存質(zhì)量和生存時間的影響。(3)由于各個醫(yī)院的管理模式與組織機構(gòu)均有所差異,此評估細則和評估結(jié)果可能不適合所有的醫(yī)療機構(gòu),需要根據(jù)各醫(yī)院的實際情況形成適合各自情況的藥品評價標(biāo)準(zhǔn)。本研究只分析了DPP-4i單獨使用的情況,但在臨床中DPP-4i通常與其他降糖藥物一起合用,在與降糖藥的合用當(dāng)中哪種DPP-4i更有優(yōu)勢仍需研究。