還原型谷胱甘肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療急性藥物性肝損害的療效

焦艷光

（河南省安陽市滑縣人民醫(yī)院 滑縣 456400）

藥物性肝損害（DILI）主要指因服用各種處方藥或非處方藥導(dǎo)致的肝功能損傷，發(fā)病率為1.4%～8.1%，且呈逐漸上升趨勢。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，DILI 占非病毒性肝病的20%～50%，以化療性藥物對肝臟損害尤為突出[1]。急性DILI 為常見的藥物副作用之一，在臨床上可表現(xiàn)為多種急慢性肝病，輕者停用藥物后可自行恢復(fù)，重者可能會(huì)導(dǎo)致肝衰竭、肝細(xì)胞壞死、脂肪組織轉(zhuǎn)化等[2]。急性DILI 發(fā)病迅速，大部分患者病情嚴(yán)重，若未得到有效的治療，將嚴(yán)重危及患者生命安全。現(xiàn)階段，臨床多采用藥物治療急性DILI，還原性谷胱甘肽（GSH）與多烯磷脂酰膽堿均為常見的保肝藥物。GSH 在減輕放療、化療毒副反應(yīng)中應(yīng)用效果良好，可有效保護(hù)肝臟細(xì)胞。多烯磷脂酰膽堿可直接作用于肝臟細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，修復(fù)受損的肝臟功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生[3～4]。但經(jīng)實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，兩種藥物獨(dú)自治療急性DILI 患者療效欠佳。因此，臨床建議聯(lián)合應(yīng)用以提高臨床治療效果。但是相對于僅采用GSH 或多烯磷脂酰膽堿單獨(dú)治療而言，藥物聯(lián)合方案治療的優(yōu)勢如何尚需進(jìn)行進(jìn)一步探討。鑒于此，本研究納入河南省安陽市滑縣人民醫(yī)院收治的80 例急性DILI患者，以分析GSH 聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療的療效及安全性，并探索其對肝功能、炎癥反應(yīng)的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2020 年9 月至2022 年12 月醫(yī)院接收的80 例DILI 患者分為對照組與觀察組各40 例。對照組男25 例，女15 例；年齡25～62 歲，平均（40.25±4.63）歲；病程2～6 d，平均（3.96±0.42）d；藥物損害種類：抗抑郁6 例，抗腫瘤13 例，抗腦卒中7 例，降脂5 例，抗癲癇6 例，其他3 例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～24 kg/m2，平均（20.56±1.02）kg/m2。觀察組男23 例，女17 例；年齡26～65 歲，平均（40.69±4.20）歲；病程2～6 d，平均（3.85±0.38）d；藥物損害種類：抗抑郁7 例，抗腫瘤11 例，抗腦卒中9 例，降脂7 例，抗癲癇4 例，其他2例；BMI 19～24 kg/m2，平均（20.72±1.10）kg/m2。兩組一般資料比較，均衡性良好（P＞0.05），可對比。本研究已獲河南省安陽市滑縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理字2020008012 號(hào)）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；服用過對肝臟有損害的藥物；符合臨床用藥指征；治療依從性較高；自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：因除藥物治療以外引發(fā)的肝損害；合并自身免疫性肝炎；心功能不全；對本研究藥物有明確禁忌證；認(rèn)知功能異常。

1.3 治療方法 對照組予以多烯磷脂酰膽堿膠囊（國藥準(zhǔn)字H20100167）治療，取465 mg 與250 ml葡萄糖注射液融合進(jìn)行靜脈滴注，1 次/d，連續(xù)治療4 周。觀察組予以多烯磷脂酰膽堿（用法用量同對照組）+ 注射用還原性谷胱甘肽（國藥準(zhǔn)字H20060450）治療，取1.8 g GSH 與250 ml 生理鹽水融合進(jìn)行靜脈滴注，1 次/d，連續(xù)治療4 周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）療效。顯效：DILI 癥狀完全消失，肝功能恢復(fù)正常；有效：DILI 癥狀基本消失，肝功能指標(biāo)有所改善；無效：DILI 癥狀未好轉(zhuǎn)，甚至加重，肝功能指標(biāo)無變化。總有效=顯效+有效。（2）肝功能。治療前與治療4 周后，分別采集兩組空腹靜脈血4 ml，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測總膽紅素（TBil）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平。（3）肝臟儲(chǔ)備功能。治療前與治療4 周后，分別應(yīng)用Child-Pugh 評分[6]進(jìn)行評估，包含腹水、白蛋白、TBil、凝血酶時(shí)間等6 個(gè)方面，按照評分分為5 分等級(jí)，正常：評分＜5 分，A 級(jí)：評分5～6分，B 級(jí)：7～9 分，C 級(jí)≥10 分，總分為15 分，得分越高，肝臟儲(chǔ)備功能越差。（4）炎癥反應(yīng)。抽取兩組治療前及治療4 周后空腹靜脈血5 ml，行離心處理，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）水平。（5）不良反應(yīng)。記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，如皮疹、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對比 治療4 周后，觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效對比[例（%）]

2.2 兩組肝功能、Child-Pugh 評分對比 兩組治療4 周后TBil、ALT、AST 水平及Child-Pugh 評分較治療前低，且觀察組比對照組更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肝功能、Child-Pugh 評分對比（）

表2 兩組肝功能、Child-Pugh 評分對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

?

2.3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)對比 治療前兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療4 周后CRP、IL-6、IL-2 水平較治療前低，且觀察組比對照組更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)對比（）

表3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

?

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[例（%）]

3 討論

DILI 多為急性發(fā)病，臨床將其分為特異質(zhì)型與固有型，前者與藥物用量無關(guān)，無法預(yù)測，后者與藥物用量有關(guān)，可預(yù)測性高。急性DILI 主要臨床表現(xiàn)為尿黃、納差、乏力、嘔吐等癥狀，不僅會(huì)降低患者服藥依從性，嚴(yán)重者還會(huì)影響生命健康。化療藥物、抗抑郁、抗癲癇、解熱鎮(zhèn)痛等類型藥物導(dǎo)致的DILI 較為常見，肝臟為藥物代謝及分解的重要場所，藥物經(jīng)水解、氧化等環(huán)節(jié)后，依然會(huì)有部分藥物殘留物儲(chǔ)存于肝臟內(nèi)[7]。頻繁應(yīng)用同種藥物治療疾病，殘留物聚集到一定程度會(huì)發(fā)生免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)，進(jìn)而損傷肝細(xì)胞，降低肝功能[8]。而肝臟的病理狀態(tài)又會(huì)影響藥物代謝及分解過程，兩者相互作用，增加疾病的復(fù)雜性。目前，臨床治療本病應(yīng)首先停用相關(guān)藥物，以保肝為主要目的。

多烯磷脂酰膽堿為臨床保肝治療中的常用藥物，其分子結(jié)構(gòu)與機(jī)體內(nèi)源性磷脂相似，可通過結(jié)合細(xì)胞器膜、肝細(xì)胞膜修補(bǔ)損傷的肝細(xì)胞膜，同時(shí)加強(qiáng)細(xì)胞膜流動(dòng)性，進(jìn)而維持肝臟內(nèi)代謝系統(tǒng)穩(wěn)定，促進(jìn)肝功能與酶活力恢復(fù)[9]。另外，該藥物在調(diào)節(jié)肝臟能量平衡中具有重要作用，可通過抑制膠原合成，減少體內(nèi)自由基，發(fā)揮保肝作用。為了提高臨床治療效果，多予以GSH 進(jìn)行輔助治療。GSH 為細(xì)胞質(zhì)自然生成的一種肽，主要成分為谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸，研究發(fā)現(xiàn)，各個(gè)臟器內(nèi)均含有GSH，以肝臟內(nèi)含量最高。機(jī)體在正常生理狀態(tài)下無須額外補(bǔ)充，但當(dāng)機(jī)體發(fā)生DILI 等病變時(shí)，肝細(xì)胞自我修復(fù)過程會(huì)消耗大量GSH，進(jìn)而降低體內(nèi)GSH 含量，而GSH 含量急劇下降又會(huì)加重肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致無法維持細(xì)胞生物功能[10]。因此，外源性補(bǔ)充GSH 對修復(fù)DILI患者受損的干細(xì)胞具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療4 周后，觀察組治療總有效率較對照組高，兩組治療1 周后TBil、ALT、AST 水平較治療前低，且觀察組比對照組更低，表明急性DILI 患者采用GSH聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療療效確切，可明顯改善肝功能，提高肝臟儲(chǔ)備功能，這一結(jié)果與譚華文[11]研究結(jié)果基本一致。分析其原因?yàn)椋海?）GSH 可借助谷氨酰胺循環(huán)，提升肝臟內(nèi)蛋氨酸含占比，從而促進(jìn)膽酸代謝，維持肝臟系統(tǒng)正常代謝，修復(fù)肝功能。（2）GSH還能夠參與到機(jī)體氧化還原流程中，激活巰基酶，故外源性補(bǔ)充GSH 有助于阻斷或減輕組織細(xì)胞損害，改善身體健康狀況[12]。（3）該藥物與多烯磷脂膽堿作用機(jī)制雖然不同，但均具有保肝作用，聯(lián)合應(yīng)用后可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，通過提高對脂質(zhì)代謝的干預(yù)及修復(fù)肝細(xì)胞膜的作用，從而提高治療效果，對促進(jìn)肝功能恢復(fù)具有積極作用。Child-Pugh 評分為臨床用于評估DILI 患者預(yù)后的重要指標(biāo)，在Child-Pugh 評分結(jié)果中可知，兩組Child-Pugh 評分較治療前均低，且觀察組相比對照組更低，表示急性DILI 患者經(jīng)GSH 聯(lián)用多烯磷脂酰膽堿治療肝臟儲(chǔ)備功能得到顯著改善，預(yù)后良好。

相關(guān)研究顯示，急性DILI 的發(fā)生、發(fā)展與炎性因子表達(dá)水平存在密切聯(lián)系，肝細(xì)胞損害會(huì)一定程度上誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，促使大量炎性因子分泌，而炎性因子過度表達(dá)，又會(huì)直接損害肝細(xì)胞，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[13]。CRP、IL-6、IL-2 均為常見的促炎因子，CRP 屬于急性蛋白，具有良好的穩(wěn)定性，是評估炎癥反應(yīng)的非特異性標(biāo)志物，IL-6 與IL-2 主要由T 淋巴細(xì)胞分泌，高表達(dá)會(huì)激活應(yīng)激反應(yīng)[14]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療4 周后CRP、IL-6、IL-2 水平較治療前低，且觀察組比對照組更低，提示GSH 聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療急性DILI 患者還可明顯抑制炎性因子表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，對促進(jìn)疾病良好轉(zhuǎn)對具有重要作用。分析其原因主要與GSH 有關(guān)，GSH 對多種炎性因子分泌均具有抑制作用，可有效降低炎癥反應(yīng)程度，從而減輕肝細(xì)胞損害[15]。在用藥安全性中，本研究密切觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況結(jié)果顯示，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示采用藥物聯(lián)合治療方案在提高療效同時(shí)不會(huì)增加不良反應(yīng)，具有良好的用藥安全性，利于提高治療依從性。

綜上所述，急性DILI 患者采用GSH 聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療療效確切，可有效促進(jìn)肝功能恢復(fù)，提升肝臟儲(chǔ)備功能，減輕炎癥反應(yīng)，且用藥安全性較高。