貝達喹啉聯合背景方案治療耐藥肺結核的療效*

馮治宇 鄺浩斌 汪敏 張宏 袁園 黃顯林

（1 廣東省廣州市胸科醫院 廣州 510095；2 廣東省廣州市結核病研究重點實驗室 廣州 510095）

肺結核是一種呼吸系統傳染病，該病發病率較高，根據世界衛生組織的流行病學調查顯示，截至2017 年全球范圍內的結核病潛伏感染人均約占全世界總人口的23%[1]。而根據我國肺結核報告數據顯示，我國肺結核發病率雖有所下降，但截至2019年仍有55.6/10 萬人[2]。早期肺結核可無明顯癥狀，可出現咳嗽、咳痰≥2 周，痰中帶血或咯血為主要表現。根據耐藥狀況可分為非耐藥肺結核與耐藥肺結核，而其中耐藥性肺結核具有治療難度大、療程長、不良反應多等特點，總體治愈率相對較低[3]。因此，完善對耐藥肺結核的治療方案、提高對該病的治療效果是目前臨床亟待解決的問題。貝達喹啉為二芳基喹啉類抗結核分枝桿菌藥物，近年來在耐多藥結核病的治療中顯示出良好的應用前景[4]。隨著臨床對耐藥肺結核的研究不斷深入，多研究表明貝達喹啉聯合耐藥肺結核的基礎治療方案可提高治療效果[5]。鑒于此，本研究探討貝達喹啉聯合背景方案治療耐藥肺結核療效的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選擇2022 年1 月至2023年1 月廣東省廣州市胸科醫院收治的159 例耐藥肺結核患者，按隨機對照原則分組。對照組80 例，男47 例，女33 例；年齡18～70 歲，平均（33.28±5.17）歲；類型：利福平耐藥肺結核（RR-TB）18 例，耐多藥肺結核（MDR）39 例，準廣泛耐藥肺結核（P-XDR）18例，廣泛耐藥肺結核（XDR-TB）5 例。研究組79 例，男44 例，女35 例；年齡17～70 歲，平均（33.39±5.62）歲；類型：RR-TB 9 例，MDR 33 例，P-XDR 31例，XDR-TB 6 例。兩組一般資料比較均衡性良好（P＞0.05）。本研究已獲廣東省廣州市胸科醫院醫學倫理委員會批準[胸醫倫理（2023）68 號）]。

1.2 入選標準 （1）納入標準：符合《肺結核診斷標準（WS288-2017）》[6]中相關診斷標準，且經涂片檢驗、實驗室等檢查確診；對本研究使用藥物無過敏；知情同意；年齡15～70 歲。（2）排除標準：合并多臟器功能不全者；合并惡性腫瘤者；合并心血管疾病者；合并免疫系統疾病者；妊娠或哺乳期婦女；依從性不佳者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 背景藥物選擇包括：利奈唑胺片（國藥準字H20193189）0.6 g 口服，2 次/d，連續治療10～14 d；環絲氨酸膠囊（國藥準字H20130063）0.5 g口服，2 次/d；對氨基水楊酸鈉腸溶片（國藥準字H41022433）2 g 口服，4 次/d；對氨基水楊酸異煙肼片（國藥準字H20058553）0.3 g，1 次/d；鹽酸乙胺丁醇片（國藥準字H44020758）按照體質量15 mg/kg，1次/d；硫酸阿米卡星注射液（國藥準字H37024043）靜脈注射7.5 mg/kg，12 h/次；左氧氟沙星片（國藥準字H20203307）0.5 g 口服，1 次/d，療程7 d；鹽酸莫西沙星片（國藥準字H20183246）0.4 g 口服，1 次/d，療程7 d；氯法齊明軟膠囊（國藥準字H32021093）50 mg 口服，1 次/d；吡嗪酰胺片（國藥準字H21022354）15 mg/30 kg 口服，1 次/d；異煙肼片（國藥準字H50020124）5 mg/kg 口服，1 次/d。

1.3.2 研究組 在背景藥物方案上聯合貝達喹啉治療，給予富馬酸貝達喹啉片（注冊證號H20171366）治療，用法用量：400 mg 口服，1 次/d，服用2 周；之后劑量減少至200 mg/次，口服，3 次/周，服用間隔48 h 以上，用藥22 周。

1.4 觀察指標 （1）療效。病灶吸收率：行X 線或CT 檢查，觀察肺結核感染灶的吸收面積情況，顯吸為感染灶吸收面積≥原病灶的1/2；吸收為感染灶吸收面積＜原病灶1/2；未吸收為感染病灶未見明顯變化甚至擴大。病灶吸收率=（顯吸例數+吸收例數）/總例數×100%。痰菌轉陰率：經細菌學檢查痰抗酸染色、痰結核細菌培養為陰性。空洞閉合率：閉合為空洞完全閉合；縮小為空洞縮小≥原空洞直徑的1/2；不變為空洞縮小＜原空洞直徑的1/2；增大為空洞增大＞原空洞直徑的1/2。空洞閉合率=（閉合例數+縮小例數）/總例數×100%。（2）肝功能指標[丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）]。（3）心電圖QTc 變化。采用心電圖監測儀在治療前及治療后監測兩組QTcF 值，并檢測同時間心率變化。（4）不良反應。統計兩組QT 間期延長、轉氨酶升高、白細胞減少、胃腸道反應等。其中QT 間期延長為＞450 ms 或較基線增加＞60 ms；丙氨酸轉氨酶及天冬氨酸轉氨酶＞40 U/L 為轉氨酶升高；白細胞數目＜3 500 個/μl 為白細胞減少；胃腸道反應包括惡心嘔吐、食欲減退等。

1.5 統計學方法 采用SPSS23.0 統計學軟件分析處理數，肝功能指標、心電圖QTc 變化等計量資料以（）表示，采用t檢驗；病灶吸收率、痰菌轉陰率、空洞閉合率及不良反應發生率等計數資料用%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效 研究組病灶吸收率、痰菌轉陰率及空洞閉合率均較對照組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效對比[例（%）]

2.2 肝功能指標 兩組治療后ALT、AST 水平升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；但研究組治療后ALT、AST 水平與對照組相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組肝功能各項指標水平對比（U/L，）

表2 兩組肝功能各項指標水平對比（U/L，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.3 QTcF 值及心率變化 兩組治療后QTcF 值升高，心率降低（P＜0.05）；且研究組治療后QTcF 值升高比對照組高，心率比對照組低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后QTcF 值及心率變化對比（）

表3 兩組治療前后QTcF 值及心率變化對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.4 不良反應 兩組轉氨酶升高、白細胞減少及胃腸道反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組QT 間期延長發生率顯著高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況對比[例（%）]

3 討論

耐藥肺結核是臨床較為常見的慢性感染性疾病，主要由結核分枝桿菌感染肺部引起，嚴重威脅患者的生命健康。近年來，受到其他相關疾病的傳播與環境污染等因素的影響，導致肺結核病的發生率不斷升高，特別是耐藥肺結核更是成為全球范圍內高負擔性疾病[7]。耐藥肺結核的臨床治療以抗結核藥物療法為主，根據臨床藥敏試驗的結果，選擇對應的抗結核藥物進行治療。但個體化的抗結核藥物治療方案仍存在效果欠佳，難以達到臨床預期的目標。

貝達喹啉是臨床公認的擁有全新抗結核桿菌作用機制的藥物，在與其他抗結核藥物相比，該藥物可通過結合結核分枝桿菌三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate,ATP）合成酶的脂蛋白亞基C、低聚物等，從而對ATP 合成的質子泵活性及結核分枝桿菌ATP 酶的合成起到一定的抑制作用，從而促進結核分枝桿菌的死亡[8]。吳國蘭等[9]學者對耐多藥（MDR-TB）/XDR-TB 患者給予含貝達喹啉方案治療，結果發現，貝達喹啉可有效提高臨床療效，且具有良好的安全性。均可說明貝達喹啉在耐藥肺結核的輔助治療中可提高治療效果，促進痰菌轉陰率。本研究結果顯示，研究組病灶吸收率、痰菌轉陰率及空洞閉合率均較對照組高，但QT 間期延長發生率顯著高于對照組。這提示貝達喹啉聯合背景方案治療耐藥肺結核的療效較佳，但QT 間期延長發生率較高。分析原因可能是貝達喹啉可與結核分枝桿菌ATP 合成酶脂蛋白亞基C 結合，影響ATP 酶質子泵的活性，阻斷其合成，從而抑制結核桿菌的ATP能量供應，達到抗菌的作用，進而提高臨床療效[10]。然而仍有部分患者肝腎功能降低，且合并諸多基礎疾病，在多種聯合用藥的基礎上導致藥動力學與藥效發生改變，增加了貝達喹啉的敏感性從而延長了QTc 間期[11]。

近年來，隨著臨床對肺結核發病機制的不斷研究，發現在接受大量結核藥物聯合治療下雖可有效提高臨床治療效果，緩解病情的嚴重程度，但使用的藥物會通過肝臟代謝分解，不僅加重了肝臟的負擔，還可能增加肝功能損傷的發生風險，導致肺結核患者中止治療[12]。本研究結果顯示，兩組治療后ALT、AST 水平升高，但研究組治療后ALT、AST 水平與對照組相比，差異無統計學意義。這表明接受藥物治療后肝功能指標水平出現異常升高，但治療后兩組對比，差異無統計學意義。分析原因可能是貝達喹啉聯合背景方案治療后在體內出現代謝異常可提高肝功能的損傷風險[13～14]。陳艷等[15]對77 例耐多藥肺結核患者采用含貝達喹啉方案治療后肝損傷進行研究發現，含貝達喹啉方案治療可引起肝功能異常，但僅為輕度損傷，未出現嚴重肝損傷而停止用藥，均可說明貝達喹啉使用耐受性良好。本研究結果還顯示，研究組治療后QTcF 值升高比對照組高，心率比對照組低。這可能是由于QTc 間期的延長與心室肌動作電位時間的延長密切相關，貝達喹啉通過抑制ATP依賴性鉀通道從而對鉀離子外流時起到延長效果，從而導致QTc 值升高，改善心率。

綜上所述，貝達喹啉聯合背景方案治療耐藥肺結核的療效較佳，未引起肝功能指標異常，但QT 間期延長發生率較高。