無創產前篩查高風險胎兒的產前診斷結果分析及妊娠結局研究

劉佳慧

（貴陽市第二人民醫院，貴州 貴陽 550008）

作為一種導致胎兒出生缺陷的疾病，染色體病是由染色體數目或結構異常引起的，常見的染色體非整倍體類型主要包括13-三體﹑18-三體和21-三體及性染色體非整倍體，可占染色體病的80%～90%[1]。傳統的產前篩查技術雖然能夠在一定程度上起到篩查作用，但其具有一定的出錯概率[2]。無創產前檢測（Non-invasive prenatal Testing，NIPT）是一種新型篩查方法，基于新一代高通量測序技術，其可以通過檢測母體血液中游離的胎兒DNA，從而起到對胎兒是否存在性染色體非整倍體（Sex Chromosomal Aneuploidy，SCA）的篩查作用。該方法在近些年得到快速發展，高效﹑安全和易推廣是該方法的主要優點，可以使產前對染色體病篩查的特異性和敏感性得到較大的提升[3]。目前已經有大量研究表明，在篩查效率方面，該方法較傳統血清學有較為明顯的提高，但由于其仍具有一定概率的誤診情況發生，所以當下只適用于產前的篩查工作，而無法應用于產前的診斷。本次研究針對NIPT 篩查胎兒13-三體﹑18-三體﹑21-三體和SCA 的陽性預測值（Positive Predictive Value，PPV）情況以及13-三體﹑18-三體﹑21-三體和SCA 對孕婦妊娠結局的影響進行探究，詳細報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年3 月至2023 年2 月于我院行無創產前篩查提示高風險的孕婦共計341 例為研究對象。進入此次研究的孕婦平均孕周為（19.85±3.36）周，孕婦的平均年齡為（35.62±8.81）歲。醫院倫理委員會已對本次研究進行審核并予以批準。納入標準：①年齡≥18 歲；②知情同意且自愿參與的孕婦；③能夠進行有效溝通者；④配合度較高者。排除標準：①合并產前診斷穿刺禁忌證者；②智力低下者；③臨床資料不完整者。

1.2 產前診斷

羊水的抽取，在超聲定位下由經驗豐富的醫生對孕周在16 ～22 周的孕婦實施羊膜腔穿刺手術，抽取2 管8 ～10 mL 的羊水送檢，獲取胎兒細胞后進行染色體核型分析，分別接種和培養羊水樣本以及臍帶血樣本。

1.3 觀察指標

統計分析無創產前篩查高風險胎兒的產前診斷結果和電話隨訪一年統計分析無創產前篩查高風險胎兒的妊娠結局。

1.4 統計學分析

使用SPSS 25.0 數據分析軟件，用率描述計數資料，組間對比采用χ2檢驗。P＜0.05 時差異有統計學意義。

2 結果

2.1 常染色體非整倍體孕婦產前診斷情況

NITP 提示高風險類型為13-三體﹑18-三體﹑21-三體的孕婦共計274 例，其中13-三體14 例，18-三體45 例，21-三體215 例。經染色體核型分析確診13-三體有4 例，假陽性有10 例，PPV 為28.57%；18-三體有33 例，假陽性有12 例，PPV 為73.33%；21-三體有195例，假陽性有20 例，PPV 為90.70%。見表1。

表1 常染色體非整倍體產前診斷情況

2.2 NITP 提示SCA 孕婦產前診斷結果

經NITP 提示SCA 高風險的孕婦共計66 例，其中胎兒性染色體數目增多的孕婦27 例﹑偏少的18 例﹑異常21 例；經由染色體核型的分析得知SCA 共有43 例，其 中47，XXY 有19 例，47，XXX 有11 例，47，XYY有3 例，嵌合體10 例，假陽性共有23 例，假陽性率為34.85%。NIPT 的PPV 在染色體三體和單體方面分別為81.48%﹑38.89%，二者比較具有較為明顯的差異（P＜0.001）。見表2。

表2 NITP 提示SCA 孕婦產前診斷結果

2.3 隨訪情況

4 例13-三體﹑33 例18-三體和195 例21-三體高風險的產婦均選擇引產；在43 例胎兒確診為SCA 的孕婦中，其中9 例選擇繼續妊娠，包括1 例47，XXX 型和1 例嵌合體型，其中8 例嬰兒發育狀況良好，1 例嬰兒因早產發育不良夭折，其余胎兒的孕婦均選擇引產。

3 討論

調查研究顯示，我國新生兒出生發生缺陷的幾率明顯比國外發達國家的幾率高[4]。造成我國新生兒出現缺陷的原因有很多，常見的有：①飲食習慣不良；②性行為不良；③高齡妊娠；④環境污染等[5]。自從我國開放三孩政策之后，高齡孕婦數量日益增多[6]，因此提高了我國新生兒的出生缺陷率。為減少新生兒出生缺陷，應加強對孕婦的產前篩查。開展胎兒DNA 篩查工作能夠準確預測妊娠結局，對高風險胎兒可根據孕婦的意愿和實際情況提出針對性意見。13-三體﹑18-三體和21-三體是當下臨床上最常見的新生兒染色體病，一旦確診罹患上述疾病，新生兒極有可能發生畸形或者夭折[7]。給胎兒父母和家庭帶來沉重的壓力，甚至可能會影響到家庭的和諧。過去認為，羊水穿刺檢查是一種最為有效的檢查方式（可有效診斷胎兒是否出現異常）。但是，臨床實踐研究指出，羊水穿刺檢查會給孕婦的身心均帶來比較大的傷害[8]。另有研究指出，羊水穿刺檢查會增加羊水污染幾率[9]。

20 世紀初期，國外學者首先發現母體外周血中含有微量的胎兒游離DNA[10]。由于胎兒游離DNA 的半衰期很短，所以在分娩后檢測不到。有學者認為，及時開展無創產前基因檢測具有重要價值，尤其能夠提高常見染色體非整倍體疾病的敏感度和特異度[11]。本研究中，274 例孕婦出現常染色體非整倍體高風險，占80.59%（274/340）。經進一步侵入性產前診斷得出13-三體﹑18- 三 體﹑21- 三 體 的PPV 分 別 為28.57%﹑73.33%﹑90.70%。PETERSEN 等[12]的研究對712 例病例進行診斷，其結果為NIPT 在13-三體﹑18-三體﹑21-三體方面的PPV 分別為45%﹑76%﹑84%。在CHEN 等[13]的研究中，NIPT 在13-三體﹑18-三體﹑21-三體方面的PPV 分別為13.79%﹑54.84%﹑79.24%。既往研究報道，NIPT 在13-三體﹑18-三體﹑21-三體方面的PPV 范圍為12%～62%﹑47%～85%﹑65%～94%。本次研究所得結果與上述研究報道的結果并沒有較大的差異。各研究報道在13-三體方面的結果差異比較大，這可能與該類型染色體病病例數較少有關。

與常規的13-三體﹑18-三體﹑21-三體等染色體非整倍體不同，SCA 類型多呈輕度異常，在妊娠期間多無異常，可存活至分娩或無生命危險，但是可能會出現第二性征和身高的發育以及行為等異常的情況，是導致性發育異常和生殖障礙的一個重要原因，故需要選擇安全且有效的方法對SCA 類型胎兒進行檢出。由于NIPT技術等的發展，其對常見染色體和性染色體的非整倍體異常都具有一定的提示和檢出作用。本研究對66 個經NIPT 提示胎兒SCA 型的孕婦進行了產前診斷，其中43例被確診，其PPV 為65.15%。NIPT 檢測各種 SCA 的PPV 各不相同，在胎兒性染色體三體及單體異常方面的PPV 分別為81.48%﹑38.89%。在PETERSEN 等的研究中，NIPT 對47，XXY﹑47，XXX 和45，X 的PPV 分 別 為87%﹑50%﹑26%，與本研究一致[12]。

本次研究中，13-三體胎兒共計4 例，繼續妊娠0 例，引產4 例；18-三體胎兒共計33 例，繼續妊娠0 例，引產33 例；21-三體胎兒共計195 例，繼續妊娠0 例，引產195例；SCA胎兒共計43例，繼續妊娠9例，引產34例。

綜上，產前篩查工作中應用NIPT 方法的效果較好，具有安全且快速的優點，對13-三體﹑18-三體﹑21-三體及SCA 型胎兒均具有一定檢出率，但是其PPV 相對較低，應先做侵入性產前診斷以進一步確認。