亞麻醉劑量艾司氯胺酮對剖宮產(chǎn)患者術(shù)后痛覺過敏及產(chǎn)后抑郁的影響

敖 利,甘建輝,喻文立,白耀武,史金麟△

(1.唐山市婦幼保健院麻醉科,河北唐山 063000;2.唐山市人民醫(yī)院麻醉科,河北唐山 063000;3.天津市第一中心醫(yī)院麻醉科,天津 300192)

剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)婦因急性疼痛、手術(shù)創(chuàng)傷、新生兒喂養(yǎng)、剖宮產(chǎn)并發(fā)癥、社會因素等多種原因易產(chǎn)生焦慮、抑郁等負面情緒,對產(chǎn)后恢復(fù)及新生兒撫養(yǎng)造成不利影響,還可能發(fā)展成為產(chǎn)后抑郁[1]。產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高趨勢,發(fā)生率為7.6%～39.0%[2],在中國,超過16%的女性在懷孕期間和分娩后出現(xiàn)抑郁癥[3]。全身麻醉剖宮產(chǎn)術(shù)中最常用的麻醉誘導(dǎo)及維持的阿片類藥物為瑞芬太尼,作為一種超短效μ-阿片類受體激動劑,全身麻醉術(shù)后瑞芬太尼痛覺過敏不僅降低了阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果,導(dǎo)致使用鎮(zhèn)痛藥物劑量的增大,還易引起全身麻醉蘇醒期躁動,引起術(shù)后疼痛,增加患者術(shù)后焦慮和不良情緒[4-5]。因此減輕瑞芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏可能有助于緩解術(shù)后急性疼痛,降低抑郁、焦慮發(fā)生率。產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)病機制目前仍未完全闡明,可能的因素包括妊娠、分娩、社會因素等。血清中同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平的升高與抑郁癥的關(guān)系密切,且抑郁癥狀的嚴重程度與 Hcy水平呈正相關(guān)[6]。

艾司氯胺酮是新型的麻醉鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物,作為非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑,可通過作用于 NMDA 受體及阿片受體發(fā)揮麻醉與鎮(zhèn)痛作用[7]。目前,對艾司氯胺酮在產(chǎn)婦術(shù)后痛覺過敏及全身麻醉后產(chǎn)后抑郁的應(yīng)用研究尚少,而且在其鎮(zhèn)痛及抗抑郁的同時,是否會對Hcy水平產(chǎn)生影響,目前尚缺乏進一步研究。本研究旨在探討全身麻醉剖宮產(chǎn)術(shù)中單次應(yīng)用亞麻醉劑量艾司氯胺酮是否能夠減輕瑞芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏反應(yīng),降低產(chǎn)后抑郁發(fā)生率,觀察其對血清Hcy水平的影響,進一步探討其抗抑郁作用的相關(guān)機制;為全身麻醉剖宮產(chǎn)術(shù)后降低痛覺過敏及產(chǎn)后抑郁的防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2021年2月到2022年10月在唐山市婦幼保健院行全身麻醉剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦50例,根據(jù)隨機數(shù)表法將其分為艾司氯胺酮組及對照組,每組25例。入選標準：(1)年齡21～40歲、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級、妊娠時間≥36周;(2)產(chǎn)婦能與隨訪者進行良好溝通;(3)無循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及血液系統(tǒng)疾病和肝腎疾病;(4)無嚴重妊娠合并癥,擬行擇期剖宮產(chǎn)術(shù);(5)同意參與研究并簽署臨床研究知情同意書,本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(批準號：2021-047-01)。 排除標準：(1)拒絕全身麻醉或飽胃急診患者;(2)重要臟器嚴重病變者;(3)既往精神疾病及精神藥物使用史;(4)對艾司氯胺酮過敏者,拒絕參加試驗者。剔除標準：術(shù)中出現(xiàn)大出血、嚴重低血壓、羊水栓塞等嚴重不良事件者。各組研究對象均適應(yīng)性良好且術(shù)中未發(fā)生嚴重不良事件,無病例剔除。如果按照產(chǎn)后抑郁發(fā)生率計算,樣本量將非常巨大,本研究根據(jù)艾司氯胺酮干預(yù)對瑞芬太尼痛覺過敏的影響,并預(yù)設(shè)10%的失訪率,最后確定所需樣本量為50例。

1.2 方法

1.2.1麻醉方法

入選產(chǎn)婦常規(guī)術(shù)前禁食禁飲,入室后進行心電圖(ECG)、血壓(BP)、脈搏氧飽和度、呼氣末二氧化碳分壓(PetCO2)和腦電雙譜指數(shù)(BIS)監(jiān)測。分組情況及受試藥物均被密封在標有患者編號的信封內(nèi)。兩組患者均由同一組手術(shù)醫(yī)生進行外科操作、同一組麻醉醫(yī)生進行圍術(shù)期麻醉管理。待消毒鋪巾后,采用丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、瑞芬太尼1.0～2.0 μg/kg及順式阿曲庫銨0.15 mg/kg快速進行全身麻醉誘導(dǎo)并行氣管插管,氣管插管后機械通氣吸入氧濃度(FiO2)60%,潮氣量 6～8 mL/kg,呼吸頻率12次/min,調(diào)整呼吸機參數(shù)維持PetCO235～45 mmHg。術(shù)中采用丙泊酚5～8 mg·kg-1·h-1和瑞芬太尼0.2～0.3 μg·kg-1·h-1持續(xù)泵注,并根據(jù)手術(shù)需求給予順式阿曲庫銨維持麻醉深度及肌松,麻醉深度采用BIS監(jiān)測并維持數(shù)值在40～60。

在胎兒娩出后10 min,艾司氯胺酮組和對照組患者分別由不知情的麻醉醫(yī)師給予艾司氯胺酮0.2 mg/kg(生理鹽水稀釋至10 mL)和安慰劑(等量生理鹽水)緩慢靜脈注射。術(shù)畢停用麻醉藥物,當患者呼之睜眼,能抬頭5 s、潮氣量>6 mL/kg、呼吸頻率>10次/min時拔除氣管導(dǎo)管,并送至麻醉后監(jiān)測治療室(PACU)觀察2 h。

1.2.2監(jiān)測指標

比較兩組患者一般資料、手術(shù)及麻醉相關(guān)情況并記錄兩組患者拔管時間。在PACU采用視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)評價疼痛程度(無痛為0分,劇痛為10分),術(shù)后第1小時內(nèi)每15分鐘評價1次,第2小時每30分鐘評價1次。當患者VAS≥4分或有鎮(zhèn)痛要求者給予嗎啡1 mg緩慢靜脈注射,10 min后可重復(fù)。觀察2 h后啟動靜脈自控鎮(zhèn)痛,患者VAS<4分后送返病房。記錄術(shù)后拔管時間,術(shù)后停用麻醉藥物到首次出現(xiàn)VAS≥4分間隔時間;注射完嗎啡到VAS<4分所需時間,術(shù)后2 h內(nèi)各時間點VAS得分及嗎啡總用量。評價術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后4 d及術(shù)后1個月患者愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(EPDS)評分,采用四級評分,其中包括10個條目,總分為30分;EPDS得分≥10分為陽性。于術(shù)前1 d、術(shù)后1 d及術(shù)后4 d采集患者靜脈血3 mL注入含有乙二胺四乙酸(EDTA)的采血管中,3 000 r/min離心10 min,分離上層血清待檢,用循環(huán)酶法測定各時間點患者血清Hcy水平。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般情況及術(shù)后恢復(fù)期情況比較

兩組患者年齡、體重、ASA分級、手術(shù)持續(xù)時間及失血量比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般情況的比較

2.2 兩組患者拔管時間及術(shù)后疼痛情況比較

兩組患者術(shù)后拔管時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);與對照組相比,艾司氯胺酮組患者停藥后首次疼痛(VAS≥4分)時間延長,而從注射嗎啡至VAS<4分所需時間縮短(P<0.05);艾司氯胺酮組患者PACU嗎啡使用量低于對照組(P<0.05),見表2。兩組患者術(shù)后2 h VAS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);與對照組相比,艾司氯胺酮組患者術(shù)后15 min、30 min、45 min、1 h、90 min VAS評分均降低(P<0.05),見表3。

表2 兩組患者拔管時間及PACU中疼痛相關(guān)指標比較

表3 兩組患者術(shù)后VAS評分比較分)

2.3 兩組患者術(shù)后EPDS評分及血清Hcy水平比較

兩組患者術(shù)前EPDS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),艾司氯胺酮組產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后1 d和術(shù)后4 d EPDS評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),兩組患者術(shù)后1個月EPDS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與術(shù)前相比,對照組產(chǎn)婦術(shù)后1 d、4 d和術(shù)后1個月的EPDS評分均較產(chǎn)前升高(P<0.05),而艾司氯胺酮組在術(shù)后4 d EPDS評分高于術(shù)前(P<0.05),術(shù)后1 d和術(shù)后1個月EPDS評分與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。兩組患者術(shù)前血清Hcy水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后1 d和術(shù)后4 d艾司氯胺酮組血清Hcy水平均低于對照組(P<0.05),見表5。

表4 兩組患者EPDS評分比較分)

表5 兩組患者血清Hcy水平比較

3 討 論

產(chǎn)后抑郁是一種常見的產(chǎn)褥期精神障礙性疾病,主要表現(xiàn)為情緒低落、煩躁不安、易激惹、喪失興趣等[8]。產(chǎn)后抑郁的危害較為嚴重,不僅給產(chǎn)婦及其家屬帶來傷害,而且也可能對嬰兒的社會情感發(fā)展和早期認知功能造成阻礙。此外,曾患產(chǎn)后抑郁的產(chǎn)婦在5年內(nèi)再次發(fā)生抑郁的風險為健康人的兩倍,且在下次妊娠時出現(xiàn)抑郁的風險高達50%[9]。產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)病機制目前尚未完全闡明,可能與妊娠、分娩、社會因素及機體內(nèi)細胞因子的變化有關(guān)[10-11]。

剖宮產(chǎn)手術(shù)的不良結(jié)局和手術(shù)創(chuàng)傷可能會增加產(chǎn)婦的心理壓力,導(dǎo)致產(chǎn)后抑郁的風險增高,剖宮產(chǎn)手術(shù)和產(chǎn)后抑郁風險之間存在潛在的聯(lián)系機制[1,12]。全身麻醉剖宮產(chǎn)中常用的瑞芬太尼具有起效快速,消除半衰期短等特點,其產(chǎn)生強烈鎮(zhèn)痛效應(yīng)的同時,伴隨出現(xiàn)神經(jīng)適應(yīng),表現(xiàn)為相互關(guān)聯(lián)的阿片類藥物耐受性和痛覺過敏現(xiàn)象,可表現(xiàn)為異常的疼痛,同時伴隨肌陣攣、譫妄、驚厥等反應(yīng)[13]。目前瑞芬太尼引起痛覺過敏的機制尚不明確,有研究表明瑞芬太尼輸注期間脊髓N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體被激活且功能增強,神經(jīng)元興奮性提高,使得疼痛中樞敏化[14-16]。艾司氯胺酮通過阻斷背根節(jié)和脊髓NMDA 受體活性,降低傷害性刺激傳遞,對瑞芬太尼誘發(fā)的原發(fā)和繼發(fā)痛覺過敏有一定的抑制作用[17-18]。有研究表明,麻醉誘導(dǎo)前超前應(yīng)用艾司氯胺酮 0.25 mg/kg,可降低術(shù)后機械痛敏面積,延長首次使用舒芬太尼時間及減少術(shù)后舒芬太尼總消耗量[19]。而BORNEMANN-CIMENTI等[20]研究發(fā)現(xiàn)小劑量艾司氯胺酮在減少術(shù)后阿片類藥物用量和痛覺過敏方面與常規(guī)劑量相當,且術(shù)后不良反應(yīng)更少。本研究中艾司氯胺酮組產(chǎn)婦術(shù)中應(yīng)用艾司氯胺酮,患者PACU術(shù)后嗎啡使用量更少,疼痛評分更低,鎮(zhèn)痛效果更優(yōu),結(jié)果與李曉玲等[21]的研究結(jié)果一致。

同時,艾司氯胺酮具有較強的抗抑郁作用[22-23],作為新型抗抑郁藥物,已經(jīng)應(yīng)用于成年難治性抑郁癥患者的治療中。YAO等[24]研究發(fā)現(xiàn),剖宮產(chǎn)手術(shù)中使用亞麻醉劑量氯胺酮可改善產(chǎn)婦術(shù)后1周內(nèi)的焦慮抑郁狀態(tài),但術(shù)后2周和4周的抑郁發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。一項納入2 087例病例的meta分析顯示,剖宮產(chǎn)圍手術(shù)期單次靜脈注射亞麻醉劑量氯胺酮產(chǎn)婦產(chǎn)后1周內(nèi)產(chǎn)后抑郁的評分及患病率均明顯降低,但產(chǎn)后4周產(chǎn)后抑郁評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義[25]。而本研究中艾司氯胺酮組術(shù)后1 d和術(shù)后4 d EPDS評分比對照組更低,而術(shù)后1個月的EPDS評分未見明顯差異。艾司氯胺酮抗抑郁機制主要的作用機制是通過持續(xù)阻斷NMDA受體,增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)性因子(BDNF)的釋放,進而改善神經(jīng)可塑性和突觸的形成等[26]。Hcy是一種神經(jīng)毒性氨基酸,屬于單胺類神經(jīng)遞質(zhì),與心血管疾病和精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁癥的關(guān)系密切[27]。既往研究顯示,機體內(nèi)Hcy水平升高可以阻止單胺神經(jīng)遞質(zhì)代謝,從而引起抑郁癥。而Hcy≥10 mmol/L是產(chǎn)后抑郁的危險因素(P<0.05),且可影響EPDS評分(P<0.05),表明分娩后血清Hcy水平升高可能是產(chǎn)后抑郁的危險因素,且檢測分娩后Hcy水平有助于產(chǎn)后抑郁癥的預(yù)測[6,28]。同樣,AISHWARYA等[29]發(fā)現(xiàn)抑郁癥狀的嚴重程度與Hcy水平呈正相關(guān)。Hcy可通過NMDA受體發(fā)揮作用,而海馬基質(zhì)星形膠質(zhì)細胞中Hcy和谷氨酸合成的增加可以減少NMDA受體的表達或增加其磷酸化形式[30]。本研究發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮組產(chǎn)后Hcy水平降低,EPDS評分低于對照組,證明氯胺酮的抗抑郁作用可能與降低Hcy水平和抑制其作用發(fā)揮有關(guān)。

嬰兒相對劑量(RID)是評估嬰兒暴露風險的常用措施,RID<10%通常被認為是可以接受的[31]。雖然目前尚缺乏大量的氯胺酮母乳轉(zhuǎn)移的循證醫(yī)學(xué)研究;但2022年的一項研究報道稱0.5、1.0 mg/kg劑量的氯胺酮的平均RID分別為0.650%和0.766%,表明氯胺酮具有較低的泌乳風險[32]。 而且考慮到氯胺酮較低的口服生物利用度[33],因此認為嬰兒暴露量是極低的。而另一項回顧性研究證明哺乳期婦女使用氯胺酮是安全的,且鼓勵和支持不間斷的母乳喂養(yǎng)[34]。

綜上所述,亞麻醉劑量艾司氯胺酮能減輕全身麻醉剖宮產(chǎn)術(shù)后瑞芬太尼導(dǎo)致的痛覺過敏,且對產(chǎn)后抑郁的發(fā)生有一定預(yù)防作用,同時能降低血清Hcy水平,可能與其抗抑郁作用機制有關(guān)。