BRAF V600E突變非小細(xì)胞肺癌患者全程管理的研究進(jìn)展

楊 淋,王玉波

(重慶大學(xué)附屬江津醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,重慶 402260)

肺癌是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病及死亡人數(shù)最多的惡性腫瘤[1],其中約85%的患者為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[2]。鼠類(lèi)肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)突變?cè)贜SCLC中的檢出率為1.5%～3.5%[3],其與NSCLC的不良預(yù)后有關(guān)[4-5]。近年來(lái)BRAF及其通路逐漸成為肺癌精準(zhǔn)治療的新焦點(diǎn)之一,關(guān)于BRAF V600突變的NSCLC患者的化療、靶向、免疫治療及其全程管理的研究層出不窮,本文對(duì)國(guó)內(nèi)外的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為開(kāi)展相關(guān)患者的全程管理提供理論依據(jù)。

1 BRAF概述

BRAF是一種原癌基因,位于7號(hào)染色體,主要參與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)級(jí)聯(lián)反應(yīng),在細(xì)胞的生長(zhǎng)、繁殖中發(fā)揮了重要作用[6]。BRAF突變?cè)趷盒詫?shí)體瘤中的發(fā)生率約占7%[7],在肺癌的檢出率為1%～3%,以肺腺癌最多見(jiàn)[8]。根據(jù)激活RAS信號(hào)的機(jī)制和激酶活性將 BRAF突變主要分為3類(lèi)：Ⅰ類(lèi)為RAS激酶非依賴(lài)性,擁有高激酶活性單體,在BRAF突變NSCLC患者中占比最高,約為32%,BRAF V600E突變就屬于該類(lèi);Ⅱ類(lèi)為RAS激酶非依賴(lài)性,擁有激酶活性的二聚體,在BRAF突變NSCLC患者中約占21%;Ⅲ類(lèi)為RAS激酶依賴(lài)性,不具有激酶活性異源二聚體,在BRAF突變NSCLC患者中約占12%[9]。

目前,關(guān)于BRAF突變NSCLC患者的部分臨床特點(diǎn)尚有爭(zhēng)議。有回顧性研究指出,BRAF V600E突變肺癌患者多為不吸煙的女性患者,且80%具有微乳頭樣的特征[10],但另一項(xiàng)薈萃研究則給出了相反的結(jié)論[11]。目前已有研究發(fā)現(xiàn),BRAF突變?cè)诜蜗侔┑幕颊咧凶畛Ｒ?jiàn),其檢出率為4.9%,而在鱗癌中的檢出率僅為0.3%[12]。BRAF V600E突變與NSCLC患者不良預(yù)后的關(guān)系已達(dá)成共識(shí)[13-14]。

2 BRAF突變患者的治療

2.1 化療

化療仍是治療NSCLC最主要手段之一,但其在BRAF突變患者中的療效不盡人意。一項(xiàng)入組了17 664例NSCLC患者的前瞻性隊(duì)列臨床研究證實(shí),基于紫杉醇的一線化療方案在治療BRAF V600E突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)僅為4.2個(gè)月[15]。中國(guó)的一項(xiàng)真實(shí)世界研究納入65例BRAF突變NSCLC患者,發(fā)現(xiàn)含培美曲塞的化療方案治療BRAF V600E突變與BRAF非V600E突變患者的PFS均為5.4個(gè)月,但紫杉醇方案的PFS僅為1.5個(gè)月[16]。

2.2 免疫治療

以色列的一項(xiàng)多中心回顧研究發(fā)現(xiàn),BRAF V600E突變NSCLC患者中程序性死亡受體配體1 (programmed cell death-Ligand 1,PD-L1)的高表達(dá) (腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性比例分?jǐn)?shù)≥50%)比例為42%,但使用免疫治療的客觀緩解率(objective response rate,ORR)僅為28%[17]。有回顧研究也指出,二線使用納武利尤單抗治療BRAF突變NSCLC患者的總生存期(overall survival,OS)為10.3個(gè)月,ORR僅為19.6%[18]。另一項(xiàng)大樣本回顧性研究(IIMMUNOTARGET)也得到了類(lèi)似的結(jié)論,免疫治療的中位PFS為3.1個(gè)月,中位OS為13.6個(gè)月[19]。中國(guó)一項(xiàng)納入34例NSCLC患者的研究指出,接受免疫聯(lián)合化療治療BRAF V600E突變患者的中位PFS達(dá)到12.6個(gè)月,ORR為44%[20]。免疫治療在BRAF突變NSCLC患者中的療效還需要前瞻性的大樣本臨床研究做進(jìn)一步探索。

2.3 靶向治療

達(dá)拉非尼是一種強(qiáng)效、選擇性的BRAF突變激酶抑制劑。國(guó)際多中心、前瞻性Ⅱ期臨床研究(BRF113928)發(fā)現(xiàn),達(dá)拉非尼單藥治療Ⅳ期BRAF V600E突變NSCLC患者中,研究者和獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的ORR均為33%,疾病控制率(disease control rate,DCR)分別為58%和53%,中位PFS為5.5個(gè)月和5.5個(gè)月,中位OS為15.4和12.7個(gè)月;不良事件(adverse event,AE)多為1～2級(jí),僅需對(duì)癥治療就可緩解[21]。

BRAF抑制劑治療BRAF V600E突變NSCLC的療效有限,而B(niǎo)RAF和絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase,MEK)是MAPK通路上下游的重要靶點(diǎn),有研究證實(shí)同時(shí)抑制BRAF和MEK靶點(diǎn)可增強(qiáng)對(duì)MAPK通路的抑制作用[22]。曲美替尼是一種MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制劑,在BRAF 113928研究中既往接受過(guò)化療的患者使用達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的ORR為68.4%,研究者和獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的中位PFS為9.7個(gè)月和8.6個(gè)月;延長(zhǎng)隨訪后更新的生存分析顯示：中位OS為18.2個(gè)月,5年OS率為19%[23-24];初治BRAF V600E突變NSCLC患者中,研究者和獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的中位PFS為10.9個(gè)月和14.6個(gè)月,估算中位OS達(dá)24.6個(gè)月,延長(zhǎng)隨訪后的更新數(shù)據(jù)分析顯示：中位OS為17.3個(gè)月,5年OS率為22%;AE整體多為1～2級(jí),12%的患者因AE中斷治療[24-25]。近年也陸續(xù)有研究進(jìn)一步證實(shí)了達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF V600E突變NSCLC患者的療效及安全性可靠[21,26],且對(duì)比含鉑雙藥化療可明顯延長(zhǎng)患者的OS(34.7個(gè)月vs.9.7個(gè)月,P<0.01)[27]。2022年世界肺癌大會(huì)上,一項(xiàng)前瞻性探索達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療中國(guó)BRAF V600E突變NSCLC患者的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)公布。該研究共入組了20例初治和經(jīng)治的BRAF V600E突變NSCLC患者,研究者和獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的ORR均為75%,因隨訪時(shí)間較短,中位PFS和OS均未達(dá)到,整體安全性可管可控[28]。2023年歐洲肺癌大會(huì)上,一項(xiàng)探索達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼對(duì)比其他治療用于BRAF突變患者的真實(shí)世界研究公布,回顧分析了中國(guó)129例BRAF突變NSCLC患者的基線特征,比較了不同治療方案(化療、免疫和靶向)的療效。達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療組中位PFS達(dá)到了25個(gè)月,優(yōu)于化療、免疫等治療組的8～11個(gè)月,這與既往西方人群中的數(shù)據(jù)具有一致性[29]。基于上述研究結(jié)果,國(guó)內(nèi)外指南均優(yōu)先推薦達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAF V600E突變 NSCLC患者的一線及后線治療[30-31]。2023年3月,達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄,也進(jìn)一步減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

BRAF V600E突變被發(fā)現(xiàn)是奧希替尼的耐藥機(jī)制之一[32]。近幾年陸續(xù)有個(gè)案報(bào)道,在奧希替尼耐藥后BRAF V600E突變NSCLC患者聯(lián)合達(dá)拉非尼和曲美替尼后,有較好的療效及安全性[33-36]。但目前尚缺少相關(guān)大樣本、前瞻性的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性及安全性。

3 耐藥機(jī)制及策略

達(dá)拉非尼和曲美替尼治療BRAF V600E突變NSCLC患者的耐藥機(jī)制較為復(fù)雜。目前的研究發(fā)現(xiàn),耐藥主要由磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)和RAS-RAF-MEK通路介導(dǎo),NRAS突變、KRAS突變、BRAF擴(kuò)增、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated protein kinases,ERK)1/2突變及胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(insulin-like growth factor 1,IGF-1R)過(guò)表達(dá)等在耐藥中發(fā)揮了重要作用[37-40]。

關(guān)于克服達(dá)拉非尼和曲美替尼耐藥后的治療策略已有探索。1例74歲肺腺癌的女性NSCLC患者,基因檢測(cè)提示BRAF V600E突變,使用18個(gè)月達(dá)拉非尼耐藥后,檢測(cè)PD-L1陽(yáng)性(90%),患者接受了帕博利珠單抗單藥治療后病灶明顯縮小,癥狀緩解[41]。MATCH-R研究中,1例患者在達(dá)拉非尼和曲美替尼耐藥后,先接受化療后又接受了達(dá)拉非尼和曲美替尼的治療;另1例患者在達(dá)拉非尼和曲美替尼耐藥后,先后行免疫治療和化療,隨后序貫達(dá)拉非尼和曲美替尼治療;2例患者均在達(dá)拉非尼和曲美替尼的“再挑戰(zhàn)”中取得臨床獲益[37]。目前,化療或免疫治療已被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network,NCCN)指南推薦用于治療達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼耐藥的患者。還有部分新藥處于研究階段,期待后續(xù)的大樣本量臨床研究驗(yàn)證其療效及安全性[42-44]。對(duì)于局部進(jìn)展后的NSCLC患者,也可在繼續(xù)服用達(dá)拉非尼和曲美替尼的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療[45]。

4 小 結(jié)

近年來(lái),臨床對(duì)BRAF V600E突變的NSCLC患者重視程度日益增高。BRAF突變的檢測(cè)方法主要有Sanger測(cè)序、RT-PCR及二代測(cè)序(next-generation senquencing,NGS)。達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼已受到各項(xiàng)指南推薦用于一線及后線治療BRAF V600E突變NSCLC患者。目前上述兩個(gè)靶向藥物聯(lián)合方案的耐藥機(jī)制尚不完全清楚,期待未來(lái)更多的基礎(chǔ)及臨床研究了解其耐藥機(jī)制及其克服策略。