幽門螺桿菌感染與血液系統相關疾病研究進展

劉文慧,任立偉,吳 濤

(中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院血液內科,蘭州 730050)

幽門螺桿菌(Hp)是一種普遍存在的革蘭陰性菌,Hp感染在臨床中非常普遍[1]。自1983年首次發現Hp以來已有40年,已證實Hp感染與胃部疾病密切相關且與許多胃外疾病,例如血液系統疾病的關系也密不可分[2-3]。通過對Hp感染深入和廣泛的研究,已經在其致病性及防治方面取得了長足的進步。本文通過在中國知網、萬方醫學數據庫分別以幽門螺桿菌、過敏性紫癜(HSP)、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、缺鐵性貧血(IDA)、巨幼細胞性貧血(MA)、淋巴瘤、白血病為關鍵詞進行文獻檢索,在PubMed數據庫分別以helicobacter pylori、henoch-schonlein purpura、immune thrombocytopenic purpura、iron-deficiency anemia、megaloblastic anemia、lymphoma、leukemia為關鍵詞進行文獻檢索,對Hp感染與血液系統相關疾病的研究進展進行綜述。

1 Hp感染與HSP

HSP是一種血管炎,主要由于IgA在血管壁上的沉積引起。HSP病變部位通常涉及小血管,在兒童中更為常見,其臨床特征包括紫癜、關節痛、腎臟損害和胃腸道癥狀。目前有關HSP的發病機制尚無明確報道,可能與感染、食物、藥物、自身免疫等因素有關,病程呈自限性[4]。

相關研究表明,HSP患者的免疫性疾病及腎衰竭與Hp感染有關,在Hp感染及HSP的雙重作用之下,會加重腎功能損傷,也會影響患者體內免疫相關蛋白及細胞因子的分泌,破壞Th17/Treg的平衡,加劇免疫系統紊亂[5-6]。有研究報道,患者腎損傷的發生與腎外癥狀有關,尤其是胃腸道癥狀[7]。在這項研究中,感染組的腎損傷發生率為58.9%,顯著高于未感染組(P<0.05),表明Hp感染確實對患者的腎功能造成一定損害。有效治療后,Hp陰性患者的腎功能改善率顯著高于非感染者(P<0.05)。通過對Hp感染及時有效的治療,可以改善和恢復患者的腎功能。

此外,篩查兒童HSP中的Hp感染,特別是存在胃腸道癥狀的兒童,實施Hp根除療法可減少Hp感染兒童的HSP復發。但是,需要在不同的人群和地區進行更多的臨床研究,以確認這種關聯及根除Hp在兒童HSP中的作用[8-9]。可以看出,HSP患者應及時進行13C或14C尿素呼氣測試,尤其是對于胃腸道癥狀明顯的患者,及時的診斷和干預可以減少患者腎功能損害的發生率,并更快地緩解胃腸道癥狀,減少復發[8]。

2 Hp感染與ITP

ITP是一種自身免疫性疾病,其特征是T細胞和B細胞免疫失調產生自身反應性抗體,導致血小板清除和形成缺陷。在現有的研究中,ITP的發病機制涉及多個方面,包括常見的體液免疫、細胞免疫等。近年來,越來越多的證據表明Hp感染與ITP發病有關[3,10-11]。

相關研究顯示ITP患者合并Hp感染,會影響患者的臨床治療效果[12]。對于此類患者,若根治Hp感染,則部分ITP患者的血小板數量將進一步恢復,且患者血清中抗血小板抗體IgG的表達量明顯降低,提示對于ITP患者來說,合并Hp感染是其臨床發病的主要原因之一[13-16]。關于Hp在ITP的發病機制中主要扮演何種角色目前尚無研究報道,近年來有學者提出Hp感染導致ITP假說[17-18],上述假說的相關研究依據主要包括：(1)Hp可以與血小板的某些抗原成分進行交叉反應,導致抗血小板相關抗體的形成;(2)當機體感染Hp后,在機體血小板抗原的誘導下,抗血小板抗體分泌數量增加;(3)當機體感染Hp后,人體免疫系統對血小板抗體的識別能力進一步增強,誘導機體內血小板抗體的產生。相關研究表明,根除Hp可以增加此類患者的血小板計數,說明Hp感染是ITP的致病因素之一[19]。同時,抗Hp治療后ITP的復發率明顯低于常規治療組。綜上所述,根除Hp不僅能夠提高ITP患者的治愈率,且減少了疾病的復發率,這表明Hp感染與ITP的發生、發展及預后關系緊密。盡管由Hp引起ITP的發病機制仍不清楚,但可明確ITP患者若存在Hp感染,對患者早期、積極實施抗Hp治療將明顯提高臨床療效,意義重大[20]。

3 Hp感染與IDA

IDA的主要原因是人體對鐵的需求增加,患者的鐵攝入量減少甚至吸收不良,一些患者會損失更多的鐵,從而導致貧血。因此,進行IDA治療時應補充鐵劑,但鐵治療對有些難治性IDA無效。流行病學研究和meta分析顯示,胃黏膜持續Hp感染可導致鐵缺乏或IDA,特別是某些兒童和青少年人群[21-22]。而且,已證實Hp感染可導致復發性和(或)難治性鐵缺乏和IDA。然而,在Hp感染的兒童中,導致這種臨床結局的發病機制和具體危險因素尚不明確。

在IDA患者Hp感染的治療中,發現補充鐵劑與抗Hp的聯合治療可有效改善患者的血液學指標,治療成功率高于單用鐵劑治療。目前,針對Hp感染導致IDA的機制尚不完全清楚,可能的機制主要包括：(1)Hp感染的患者胃黏膜出現潰爛,繼而導致胃壁對鐵的吸收能力降低。(2)當機體感染Hp后,胃酸分泌增加,導致胃液的酸度降低,食物中的鐵吸收出現障礙。(3)機體感染Hp會導致胃酸中所含的維生素C進一步減少,而維生素C可有效促進機體對鐵的吸收,維生素C減少繼而引起機體對鐵的吸收減少。(4)當機體感染Hp后,血液的清除能力下降,導致鐵在機體內的吸收、儲存、轉運能力均有所下降;在此基礎上采用維生素C聯合鐵劑進行綜合干預治療,可提高機體對鐵的吸收率。綜上所述,Hp感染與IDA的發生密切相關,采用補充鐵劑進行聯合干預治療可有效提高Hp感染的治療效果。對于不明原因的反復發作或難治性IDA的兒童及青少年,應考慮進行Hp感染的“檢測和治療”策略。

4 Hp感染與MA

MA是一類由維生素B12和/或葉酸缺乏引起脫氧核糖核酸合成障礙的疾病,它主要分為以下三類[23-26]：(1)營養性巨幼細胞性貧血,主要是葉酸缺乏引起,常伴有營養缺乏史。(2)惡性貧血,無法解釋的胃黏膜萎縮,導致內源性因子分泌異常和缺乏維生素B12。惡性貧血的發生可能與自身免疫有關,患者壁細胞抗體和內源性抗體可能參與其中。(3)藥物性巨幼細胞性貧血,抗代謝藥物及導致葉酸或維生素B12吸收和利用障礙的藥物均對該病有影響。

研究發現,Hp感染與MA的發病機制有關[27-30],當感染Hp后,機體的胃部黏膜上皮細胞受損,導致胃部壁細胞受損,胃酸、胃蛋白酶及內因子分泌減少,與之相結合的維生素B12也隨之減少,導致MA的發生。 此外,在一些Hp感染的慢性胃炎患者中經常存在胃腸功能紊亂,葉酸的吸收減少,從而影響維生素B12的吸收,導致 MA發生。另外,在治療MA時,抗Hp治療可以降低復發率并提高治愈率。

5 Hp感染與淋巴瘤

胃黏膜相關淋巴細胞組織(mucosa-associated lymphocyte tissue,MALT)淋巴瘤屬于非霍奇金淋巴瘤,其進展緩慢且惡性程度較低,在臨床上常表現為惰性疾病。近年來,相關研究揭示了Hp感染在胃MALT淋巴瘤發病機制中的重要作用,表明Hp感染是胃MALT淋巴瘤發生啟動的重要促進因素[31]。根除Hp從根本上改變了這部分患者的預后,從而提高了患者的長期生存率。

有學者對Hp引起胃MALT淋巴瘤的機制進行了研究[32-34],從切除的腫瘤組織中分離得到淋巴細胞,將其分為實驗組和對照組,其中實驗組與Hp和T淋巴細胞共同培養,而對照組僅與其中一種進行培養,結果顯示實驗組細胞的白細胞介素-2受體表達明顯升高,而對照組未發生改變。表明當感染Hp時,人體會從T淋巴細胞分泌特定抗原,從而導致B淋巴細胞增殖,誘發腫瘤。Hp感染可加速胃MALT淋巴瘤的發生。另外,Hp可以分泌一種與細胞毒素有關的Cag A蛋白,這種蛋白具有較強的致病性,感染后可引起嚴重的胃相關疾病。因此,也可以認為Cag A蛋白能夠促進胃MALT淋巴瘤的發生,Hp感染可有效啟動胃MALT淋巴瘤的發生。以上結論均表明Hp陽性胃MALT淋巴瘤患者早期進行抗Hp治療是首要治療措施。

6 Hp感染與白血病

相關研究顯示,若妊娠期婦女感染了Hp,則子代出現白血病的概率會增加。該研究結果提示母體感染Hp與子代合并白血病具有一定的相關性。淋巴瘤髓外轉移最常見的部位為胃腸道,Hp感染的淋巴瘤患者胃部出現浸潤的風險明顯高于未感染Hp的淋巴瘤患者[35]。同時,在一項基于人群的回顧性病例對照研究中,瑞典學者研究了980例慢性粒細胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)患者和4 960例年齡和性別匹配的對照者,以調查既往感染Hp的標志物與CML發病率之間的關系。該研究表明胃部疾病與CML之間存在共同的發病背景,并強調了Hp感染可能構成這一共同危險因素[36]。因此,根除Hp可能是CML潛在的治療靶點,同時也鼓勵臨床工作者進一步研究Hp在 CML 病因中的潛在作用。

此外,腸道菌群可能對人類健康產生深遠影響。血液系統惡性腫瘤患者通常表現出腸道菌群失調,可導致腸上皮屏障受損,從而促進白血病的進展[37]。因此,腸道菌群組成的分析對于研究與疾病的關系至關重要。YU等[38]使用16S rRNA分析比較了急性髓系白血病(acute myeloid leukaemia,AML)、CML患者與健康人群的腸道菌群。研究結果發現,AML和CML患者腸道微生物群發生了改變,其中包括Hp。這可能有助于闡明AML及CML的微生物群相關發病機制,并開發新的治療策略。

綜上所述,Hp感染與HSP、ITP、IDA、MA、淋巴瘤、白血病等多種血液系統疾病的發生密不可分[39-42]。因此,在臨床中預防和及時檢測Hp感染,并積極根除Hp,將有助于提高臨床療效,改善患者預后,延長生存期。其根除性治療對延緩相關血液病的發生、發展具有重大意義。