非酒精性脂肪性肝病臨床管理的研究進展

秦亞君,彭海洋,劉 彥,龔建平

(重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科,重慶 400010)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)又稱代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD),是一種與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓和動脈粥樣硬化等密切相關的多系統疾病。NAFLD定義為在近期或既往沒有大量飲酒和其他肝病的情況下,>5%的肝細胞存在脂肪變性。NAFLD患者可由單純性脂肪肝進展為非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH),甚至晚期肝纖維化、肝硬化、肝衰竭和肝癌。NAFLD已是慢性肝病最常見的病因,估計全球患病率已超過30%[1]。然而大眾對該病的認知仍然有限,只有<5%的NAFLD患者知道自己患病[2]。本文綜述了NAFLD的臨床管理研究進展,包括診斷及非侵入性檢查方法、評估及常用工具和治療方式及優缺點,旨在為NAFLD的臨床管理提供參考。

1 診 斷

NAFLD的診斷基于以下幾點：(1)存在>5%的肝脂肪變性;(2)近期或既往飲酒,男性<21標準單位/周,女性<14標準單位/周(1標準單位=14 g酒精);(3)除外其他肝病[3]。在NAFLD的診斷上,血清學生物標志物、無創診斷模型的診斷效率較低,臨床上往往需要從影像學或組織學等手段證實肝脂肪變性;也有一些新型血清學檢測(Fibrotest?、Fibrometer?、Enhanced Liver Fibrosis ELF?等)比常規血清學檢測效果更好[4]。肝活檢是診斷NAFLD的金標準,高晚期纖維化風險的患者應當行組織學活檢[3]。然而活檢費用較高,侵入性檢查可能導致出血、感染等并發癥,且受取樣范圍的限制可能出現相當程度的抽樣誤差[5]。因此,便捷、準確、敏感、耐受性良好的非侵入性檢查對NAFLD的診斷是很有價值的,部分方法如下。

1.1 常規超聲檢查及半定量方法

常規超聲檢查是評估肝脂肪變性最常用的方法,具有應用廣泛、耐受性良好、價格低廉的特點。常規超聲對于脂肪變性程度的劃分是主觀的,因此更依賴于超聲醫師的技術和經驗,同時其靈敏度較低,在一定情況下無法準確完成檢測。一些結合定量或半定量指標的方法,如肝腎對比度、衰減系數等,一定程度上能夠改善其不足[6]。

1.2 瞬態彈性成像

瞬態彈性成像是目前評估肝臟硬度(liver stiffness measurement,LSM)應用最廣泛的超聲技術,通過超聲產生的低頻振動對肝組織產生彈性剪切波,通過剪切波的速度計算楊氏模量以評估LSM,同時計算受控衰減參數(controlled attenuation parameter,CAP)以評估脂肪變性的情況[7]。此外,基于瞬態彈性成像的新技術正在興起,其中最受關注的是點剪切波彈性成像(point shear wave elastography,pSWE),包括聲輻射力脈沖(acoustic radiation force impulse,ARFI)和二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elastography,2D-SWE),具有適用范圍更廣、檢測范圍更大、成本更低等優勢,已有研究[8-9]證實其臨床價值。

1.3 磁共振彈性成像

磁共振彈性成像的原理與瞬態彈性成像類似,不同之處在于其剪切波來源于磁共振。除了測量肝臟硬度之外,磁共振彈性成像也能通過質子密度脂肪分數(proton-density fat fraction,PDFF)評估肝臟脂肪含量[10]。磁共振彈性成像的優勢在于極高的靈敏度,且能評估整個肝臟的情況。然而由于較高的費用,目前該技術難以普及。

2 評 估

對NAFLD患者的評估應綜合考慮病情的嚴重程度、合并癥的存在和風險因素。目前NAFLD最常用的臨床評分系統為NAFLD活動度積分(NAFLD activity score,NAS)[11]和脂肪變性活動度纖維化(steatosis,activity,fibrosis,SAF)評分系統[12],二者最大的不同在于SAF評分系統囊括了肝纖維化階段。此外,臨床上可選用肝纖維化-4因子(fibrosis-4,FIB-4)評分作為評估NAFLD患者肝纖維化風險的首選無創方法,對于評分高者可通過肝纖維化指數評估試驗或通過瞬態彈性成像檢測肝臟硬度值[13]。

NAS是一個組織學評分系統,評估了14種組織學特征,并篩選出3種可用的半定量特征：肝細胞脂肪變性(0～3分)、肝小葉炎癥(0～3分)、肝細胞氣球樣變(0～2分)。3項評分總和≤2分可排除NASH,3～4分可能為NASH,≥5分可診斷NASH。SAF評分是基于FLIP算法的評分系統,同時評估了脂肪變性(steatosis,S)、活動度(activity,A)、纖維化(fibrosis,F),其中S(S0～S3)與NAS類似,A(A0～A4)為肝小葉炎癥(0～2分)與肝細胞氣球樣變(0～2分)的總和,F為肝纖維化的程度(F0～F4)。至少為S1的患者可診斷為脂肪變性,而S、A、F 3者均至少1分的患者可診斷為NASH。此外,SAF評分系統將NAFLD患者分為輕度(A<2和/或F<2)和重度(A>2和/或F>2)。FIB-4為NAFLD患者年齡、肝酶、血小板指標的復合評分,FIB-4=年齡(歲)×AST(U/L)/[PLT(109/L)×1/2ALT(U/L)],FIB-4<1.45提示不存在晚期纖維化的風險,FIB-4>2.67提示晚期纖維化風險較高,FIB-4隨時間增加的患者更容易發展成肝硬化或肝癌[13]。

也有研究者正致力于開發新型評分系統,如Agile評分等[14]。相較于傳統評分系統,Agile評分(包括Agile4和Agile3+)具有更優的效能,且能更好地識別出NAFLD患者的晚期肝纖維化和肝硬化,這可能減少NAFLD患者的活檢負擔[14]。

3 治 療

3.1 生活方式干預

生活方式干預為NAFLD的一線治療手段,包括飲食控制、體重控制和體育鍛煉。NAFLD患者的代謝往往是異常的,常合并胰島素抵抗、脂肪因子異常等,對于這些患者,生活方式干預甚至比藥物治療更有效。

飲食控制的基本原則是控制飲食熱量攝入、調整營養結構,高纖維飲食、低脂飲食、低碳水飲食、低升糖指數飲食已被證明能改善NAFLD患者的肝臟脂肪堆積、組織學損傷和肝酶水平。地中海飲食具有低碳水化合物、低飽和脂肪酸、高單不飽和脂肪酸的特點,多中心隨機試驗證實其能夠明顯降低肝臟脂肪堆積并改善血壓、體重等指標[15]。抗高血壓飲食(dietary approaches to stop hypertension,DASH)是一種低升糖指數、低熱量飲食,最早應用于高血壓的治療,能夠改善不同疾病患者的代謝特征、炎癥、氧化應激。研究證實,抗高血壓飲食能夠明顯改善NAFLD患者的CAP,并降低纖維化風險[16]。

肥胖是NAFLD發生的獨立危險因素,過剩的脂質在肝臟堆積會引起慢性炎癥及胰島素抵抗,從而導致器官損傷[17]。減重不僅能夠預防NAFLD,還可以改善NAFLD患者炎癥、脂質紊亂、肝臟損傷等。對于體重控制,NAFLD患者在原體重基礎上需要減重至少5%,最好能夠減重10%以上,這有助于減少肝臟脂肪變性、預防繼發的炎癥和纖維化[18]。

運動可改善肝臟和心臟功能,是NAFLD患者減輕體重的重要方式,同時又有獨立于體重減輕的獲益。不論體重和腹部肥胖情況如何,中等或高強度的鍛煉都能減少肝內脂肪含量及肝臟炎癥,減少NAFLD的發生風險;有氧運動、阻抗運動等不同類型的運動或增加活動水平都能夠預防或改善NAFLD;運動強度應根據患者喜好及身體能力個性化調整,通常應有每周至少5次、共計150 min的規律適度運動,發展至NASH或肝纖維化的患者需要更高的運動強度。且運動強度通常與疾病改善情況呈正相關,因此應鼓勵患者盡可能多地運動[19]。

3.2 藥物治療

目前美國食品藥品管理局(food and drug administration,FDA)還沒有批準針對NAFLD或NASH的藥物;然而,一系列研究表明抗糖尿病藥物和減肥藥物可能對NAFLD患者有益。

3.2.1胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑和二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑

GLP-1是由腸道L細胞分泌的激素,屬于腸促胰素,通過激活GLP-1受體(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R),直接上調胰島素的合成釋放,間接下調胰島素的分泌,以減少食物攝入[20]。隨機對照試驗證實GLP-1R激動劑能使NASH病情減輕,但并未使肝纖維化的患者好轉[21]。DPP-4能使GLP-1失去活性,理論上DPP-4抑制劑也能達到類似的藥理作用。然而,研究表明DPP-4抑制劑能改善糖代謝異常,但不會減少NAFLD患者的肝內脂肪堆積,這提示DPP-4抑制劑對NAFLD的治療作用可能是間接的[22]。

3.2.2鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(sodium-dependent glucose transporters-2,SGLT-2)抑制劑

SGLT-2是分布在腎臟近曲小管的轉運體,能夠完成腎小球濾過液中90%的葡萄糖重吸收,SGLT-2抑制劑能阻斷腎臟對葡萄糖的重吸收,使其從尿液排出,從而降低血糖。隨機對照試驗證實SGLT-2抑制劑能夠降低肝酶、肝內脂肪含量及肝纖維化標志物,且改善肝臟脂肪堆積的效果明顯優于DPP-4抑制劑[23-24]。

3.2.3過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptor,PPAR)激動劑

PPAR屬于配體誘導核受體,包括PPARα、PPARβ/δ、PPARγ 3個亞型,在改善脂糖代謝調節方面具有關鍵作用。在隨機對照試驗中,一種PPARα/γ雙重激動劑能明顯改善肝脂肪變性、氣球樣變、胰島素抵抗和導致動脈粥樣硬化的血脂異常等,耐受性良好[25-26]。

3.2.4法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)激動劑

FXR激動劑通過提高胰島素的敏感性以改善胰島素抵抗。隨機對照試驗證實,FXR激動劑能安全明顯地改善NASH患者的肝臟脂肪堆積、肝酶水平、體重情況等,且有潛在的腎臟獲益[27]。成纖維細胞生長因子-19(fibroblast growth factor-19,FGF-19)可能增強FXR活性,一項針對NASH患者的2期臨床試驗表明FGF-19類似物能明顯降低肝內脂肪、改善纖維化的趨勢[28]。

3.2.5細胞凋亡信號調節激酶-1(apoptosis signal regulated kinase-1,ASK-1)抑制劑

ASK-1能激活應激反應通路,加重炎癥和細胞凋亡,因此抑制ASK-1可能是重要的抗炎靶點。研究表明,ASK-1抑制劑能夠明顯改善NAFLD患者的肝纖維化[29]。

3.2.6腸道菌群調節

臨床試驗證實,服用益生菌能減少NAFLD患者出現腸道通透性異常的情況,然而對肝脂肪變性、纖維化、活動性等臨床指標沒有改善[30]。在一項隨機對照試驗中,糞便移植明顯改善了腸道菌群失調,減少了肝內脂肪堆積,且對瘦型NAFLD患者效果更好[31]。

3.2.7維生素E

臨床試驗證實維生素E能明顯降低NASH患者的轉氨酶、炎癥因子水平,提示氧化應激在NASH患者疾病進展中起著關鍵作用[32],維生素E目前可用于治療無糖尿病的NAFLD患者[19]。然而,維生素E具有抗凝活性,可能增加出血性卒中的發生風險,即使目前暫無高級別的前瞻性隊列研究佐證這一點,也應慎用大劑量維生素。

3.3 手術治療

NAFLD患者的手術治療主要包括減肥手術和肝移植手術。減肥手術不僅能改善糖尿病和肥胖,還能減輕肝臟脂肪變性,被認為對NAFLD/NASH有益[33]。減肥手術的適應證為BMI≥35.0 kg/m2,或合并代謝疾病者且BMI 30.0～<35.0 kg/m2,或亞洲人群合并代謝疾病者且BMI 27.5～<35.0 kg/m2。目前胃袖狀切除術和Roux-en-Y胃旁路術約占所有減肥手術的90%[34],其他手術方式包括可調節胃束帶術(adjustable gastric banding,AGB)、膽胰轉流并十二指腸轉位術和單吻合口胃旁路術。多項前瞻性研究證實了減肥手術的安全性、有效性、持久性[34]。減肥手術除了實現持久明顯的減重,還能改善NAFLD患者的組織學特征、逆轉纖維化、預防肝硬化[35-36]。然而,目前缺乏隨機對照試驗討論減肥手術對NAFLD患者的效果和安全性,且已有研究報道失代償肝硬化患者或門脈高壓患者進行減肥手術的術后死亡風險更高,因此減肥手術尚不能作為NAFLD的一線治療手段[37]。

目前NASH已成為肝移植的主要適應證[38]。NAFLD發展至NASH一般需要數年時間,NASH患者的肝移植主要適應證為進展至肝硬化失代償階段或合并肝惡性腫瘤[39]。由于代謝綜合征,NASH患者常合并肥胖、肌肉減少癥、動脈粥樣硬化、糖尿病、慢性腎病等,術前評估及圍手術期管理需要經過多學科團隊討論制訂方案[40]。肝移植術前需要管理體重,對于病態肥胖患者可以考慮減肥手術(主要是胃袖狀切除術),肝移植術前、術中、術后進行胃袖狀切除術都是安全可行的[41]。NASH患者肝移植術后的復發率較高,可能與糖尿病、高血脂、高血壓、肥胖、免疫抑制治療有關,術后需繼續干預生活方式,繼續治療原發代謝疾病[38]。此外,肝移植手術作為肝病治療的終末手段,由于供體來源少、開展醫院較少、術后病死率高、術后復發率高、費用昂貴等原因,受到了一定的限制。

4 展 望

在全球范圍內,NAFLD的患病率持續上升,已影響全球超過30%的人口,成了全球公共衛生領域的重大問題。NAFLD的臨床管理需要綜合多種策略,包括準確的診斷、全面的評估和個體化的治療。隨著對NAFLD的進一步研究,有望改善患者的臨床結局,并減輕其在公共衛生領域的負擔。