重組全人源抗新型冠狀病毒單克隆抗體注射液(F61注射液)治療新型冠狀病毒感染合并腎損傷患者的有效性和安全性:一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的探索性臨床研究

陳丁華,李超凡,牛 越,張 利,王 涌,馮 哲,朱晗玉,周建輝,董哲毅,段姝偉,王 宏,黃夢(mèng)杰,王遠(yuǎn)大,叢碩源,潘 賽,周 京,孫雪峰,蔡廣研,李 平,陳香美

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腎臟病醫(yī)學(xué)部 腎臟疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家慢性腎病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100853)

新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)是嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染導(dǎo)致的疾病[1]。全球范圍內(nèi)仍不斷出現(xiàn)新發(fā)及反復(fù)感染人群,對(duì)全球人類(lèi)健康帶來(lái)了巨大影響。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)雖已將其納入乙類(lèi)乙管傳染病,但病毒傳播力強(qiáng)、個(gè)體感染差異大。大部分腎損傷患者因長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素、使用免疫抑制劑或規(guī)律透析[2],易受SARS-CoV-2侵襲。COVID-19影響患者的腎臟疾病治療,甚至加重病情[3]。研究[4]表明,感染SARS-CoV-2的慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者病死率是未感染SARS-CoV-2的CKD患者5.81倍。因此,尋找有效、安全的抗新型冠狀病毒(簡(jiǎn)稱(chēng)新冠病毒)藥物對(duì)于腎損傷患者至關(guān)重要。

重組全人源抗新型冠狀病毒單克隆抗體注射液(F61注射液)為國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)的具有高中和活性的重組全人源抗新冠病毒單克隆抗體,在CHO細(xì)胞中進(jìn)行重組表達(dá),能特異性結(jié)合SARS-CoV-2的RBD蛋白,阻止其與宿主細(xì)胞的ACE2結(jié)合,從而阻止病毒感染細(xì)胞,達(dá)到治療疾病的目的[5]。F61注射液已獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的臨床批件。但針對(duì)新冠病毒感染合并腎損傷人群的療效和安全性尚不明確,為此,進(jìn)行了這項(xiàng)研究者發(fā)起的探索性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),對(duì)F61單抗在新冠病毒感染合并腎損傷人群開(kāi)展初步的臨床評(píng)估。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 本研究在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心開(kāi)展。研究方案經(jīng)過(guò)該院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)(倫審第S2023-022-01號(hào)),本研究遵循《赫爾辛基宣言》,所有受試者均須簽署知情同意書(shū)(informed consent form,ICF)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)受試者年齡18～80歲,男女不限;(2)SARS-CoV-2核酸檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性;(3)維持性血液透析患者或合并腎損傷[符合尿沉渣異常、腎臟影像學(xué)異常、腎臟病理異常或腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)之一]的患者;(4)自簽署ICF至研究藥物給藥后6個(gè)月內(nèi),受試者(包括伴侶)無(wú)妊娠計(jì)劃且自愿采取有效避孕措施;(5)受試者意識(shí)清晰,能夠和研究者進(jìn)行良好的溝通,并且理解和遵守本項(xiàng)研究的各項(xiàng)要求,理解并簽署ICF。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第九版)臨床分型為危重型患者[6];(2)疑似或證實(shí)的嚴(yán)重活動(dòng)性細(xì)菌、真菌、病毒或其他感染(COVID-19除外),研究者認(rèn)為采取干預(yù)措施時(shí)可能構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn);(3)在篩選期丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)>3倍正常值上限;(4)既往發(fā)生過(guò)藥物嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者;(5)篩選前3個(gè)月接受過(guò)SARS-CoV-2特異性免疫球蛋白(含單克隆抗體)治療者;(6)給藥前3個(gè)月有接受恢復(fù)期COVID-19血漿治療史者;(7)篩選前1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他藥物臨床試驗(yàn);(8)研究者認(rèn)為不適宜進(jìn)入本項(xiàng)試驗(yàn)的其他因素;(9)妊娠期、哺乳期婦女。

1.3 隨機(jī)與盲法 符合要求的受試者通過(guò)計(jì)算機(jī)程序被隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M。本研究未設(shè)盲法。

1.4 干預(yù)方法 對(duì)照組接受常規(guī)治療,試驗(yàn)組則接受常規(guī)治療+F61注射液,單次給予F61注射液600 mg(加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中)靜脈滴注,時(shí)間不少于1 h。常規(guī)治療:包括抗病毒藥物、氧療、抗凝治療等臨床醫(yī)生判斷的必要治療,抗病毒藥物為奈瑪特韋/利托那韋片Paxlovid(300 mg奈瑪特韋和100 mg利托那韋),q12h,治療療程為5 d,在確診COVID-19及出現(xiàn)癥狀后5 d內(nèi)用藥;或阿茲夫定片5 mg,qd,治療療程不超過(guò)14 d。研究藥物:F61注射液(武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)),由國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物武漢生物制品研究所和中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病控制所合作開(kāi)發(fā)。

1.5 隨訪 給藥后隨訪15 d。其中給藥當(dāng)天至給藥后第8天為療效隨訪階段(基線D1定義為給藥第一天),在此階段對(duì)受試者的臨床癥狀、疾病進(jìn)展情況進(jìn)行評(píng)估,直到持續(xù)臨床恢復(fù)和轉(zhuǎn)為重癥或完成8 d隨訪。給藥后9～15 d為安全性隨訪階段,在最后1次隨訪結(jié)束前或提前退出前,需進(jìn)行隨訪結(jié)束的安全性檢查,并在整個(gè)研究期間收集不良事件和合并用藥情況。

1.6 數(shù)據(jù)采集及監(jiān)測(cè) 篩選及隨訪期采集受試者的人口學(xué)、既往史、個(gè)人史、檢查及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等數(shù)據(jù)。并按照世界衛(wèi)生組織(WHO)10分等級(jí)疾病進(jìn)展量表評(píng)分,對(duì)受試者病情進(jìn)行評(píng)估[7]。受試者癥狀評(píng)估為患者自評(píng),COVID-19相關(guān)目標(biāo)癥狀評(píng)分量表包括:評(píng)估過(guò)去24 h患者發(fā)熱、咳嗽、咽喉痛、鼻塞或者流鼻涕、頭痛、肌肉痛、氣促或呼吸困難、惡心、畏寒或寒戰(zhàn)的嚴(yán)重程度(無(wú)=0分,輕度=1分,中度=2分,重度=3分),以及嘔吐、腹瀉(不成形或者水樣便)情況(無(wú)=0分,1～2次=1分,3～4次=2分,≥5次=3分)。持續(xù)臨床恢復(fù)是指連續(xù)2 d所有COVID-19相關(guān)目標(biāo)癥狀評(píng)分≤1分。持續(xù)臨床恢復(fù)時(shí)間的定義為從基線至受試者首次達(dá)到臨床癥狀持續(xù)恢復(fù)的天數(shù)或完成8 d療效隨訪(以先出現(xiàn)為準(zhǔn))。

1.7 樣本量估算 主要結(jié)局指標(biāo)為受試者在用藥后至第8天臨床分型進(jìn)展及死亡的比例。根據(jù)主要結(jié)局指標(biāo)估算樣本量。估計(jì)對(duì)照組臨床分型進(jìn)展及死亡的比率為30%,試驗(yàn)組比率為12%。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.05(雙側(cè)),把握度1-β取0.80。利用SPSS 15.0軟件計(jì)算得到對(duì)照組和試驗(yàn)組各需要80例受試者,共計(jì)160例。假定研究對(duì)象的失訪率為10%,則本試驗(yàn)共計(jì)劃入組178例,其中腎透析組和非腎透析組各89例。因本研究是探索性臨床試驗(yàn),故可允許納入估算樣本量的9%左右[8],即16例。

1.8 研究終點(diǎn) 主要終點(diǎn):用藥當(dāng)天至第8天臨床分型進(jìn)展及死亡受試者的比例。次要終點(diǎn):①15天內(nèi)全因病死率;②療效隨訪期SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰的受試者百分比及兩組轉(zhuǎn)陰平均時(shí)間;③癥狀評(píng)分(總評(píng)分和患者自評(píng))及WHO 10分等級(jí)疾病進(jìn)展量表較基線的變化;④肺部CT較基線的變化(肺葉、段、層,進(jìn)展/好轉(zhuǎn));⑤炎性指標(biāo)及凝血功能較基線變化情況;⑥治療中出現(xiàn)的不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

患者臨床分型及治愈標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第九版)執(zhí)行[6],臨床分型為四型:輕型、普通型、重型及危重型。治愈標(biāo)準(zhǔn):參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》的出院標(biāo)準(zhǔn),①體溫恢復(fù)正常3 d以上;②呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn);③肺部影像學(xué)顯示急性滲出性病變明顯改善;④連續(xù)兩次新型冠狀病毒核酸檢測(cè)V基因和ORF基因Ct值均≥35,或連續(xù)兩次新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用R 4.3.1統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè),檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述,不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(P25,P75)表示;計(jì)數(shù)資料或等級(jí)資料用頻數(shù)、頻率描述。計(jì)量資料符合正態(tài)性及方差齊時(shí),采用成組t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,不符合時(shí)采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析;分類(lèi)資料用卡方/Fisher確切概率檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究共篩選52例患者,其中36例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn),12例患者簽署了知情同意書(shū)。最終,共12例受試者接受了隨機(jī)分組,其中對(duì)照組5例,試驗(yàn)組7例。第一例受試者于2023年1月12日入組,本試驗(yàn)于2023年2月28日結(jié)束。12例受試者中,血液透析患者5例(其中4例持續(xù)性透析,1例為新冠病毒感染期間行床旁持續(xù)性血液濾過(guò)治療),非透析腎損傷受試者7例。受試者基線特征見(jiàn)表1。部分感染、凝血指標(biāo)及血肌酐基線見(jiàn)表2。

表1 納入受試者的基本情況

表2 受試者感染、凝血指標(biāo)及血肌酐的基線及隨訪情況

2.1 主要終點(diǎn) 12例受試者中,11例的臨床分型為普通型,1例為重型(入組時(shí)血氧飽和度為93%,試驗(yàn)組),所有受試者在研究隨訪期間均未發(fā)生臨床分型進(jìn)展,且無(wú)死亡病例,兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。用藥后至第8天,經(jīng)臨床癥狀評(píng)估,治愈1例(8.33%),轉(zhuǎn)為輕型者5例(41.67%),普通型者6例(50.00%)。其中,對(duì)照組至第8天,無(wú)治愈者,轉(zhuǎn)為輕型2例(40.00%),普通型3例(60.00%);試驗(yàn)組治愈1例(14.30%),轉(zhuǎn)為輕型3例(42.86%),普通型3例(42.86%),其中1例重型受試者轉(zhuǎn)為普通型。對(duì)比兩組受試者臨床分型進(jìn)展/改善情況,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖1。

注:橫坐標(biāo)為受試者入組后隨訪天數(shù),縱坐標(biāo)為試驗(yàn)組和對(duì)照組受試者序號(hào)。實(shí)線表示該受試者在隨訪當(dāng)天的臨床分型狀態(tài),綠色實(shí)線為治愈,藍(lán)色實(shí)線為輕型,橙色實(shí)線為普通型,紅色實(shí)線為重型。

2.2 次要終點(diǎn)

2.2.1 患者全因病死率及疾病進(jìn)展比例 安全性評(píng)估階段,兩組均未出現(xiàn)死亡病例,也均未出現(xiàn)疾病進(jìn)展,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。至第15天,共治愈6例(50.00%),對(duì)照組2例(40.00%),試驗(yàn)組4例(57.14%),兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.2 SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰的受試者比例 評(píng)估第3、5、8天的SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰情況,第3天,共8例(66.67%)受試者轉(zhuǎn)陰,其中對(duì)照組3例(60.00%),試驗(yàn)組5例(71.43%),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。第5天,共9例受試者轉(zhuǎn)陰(75.00%),其中對(duì)照組3例(60.00%),試驗(yàn)組6例(85.71%),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。第5天,有1例受試者復(fù)陽(yáng),為試驗(yàn)組受試者。第8天,共8例(66.67%)受試者轉(zhuǎn)陰,其中對(duì)照組3例(60.00%),試驗(yàn)組5例(71.43%),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。第8天,有2例受試者復(fù)陽(yáng),對(duì)照組1例,試驗(yàn)組1例。根據(jù)受試者轉(zhuǎn)陰情況,對(duì)照組平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間為3.20 d,試驗(yàn)組為1.57 d,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)。見(jiàn)圖2。

注:橫坐標(biāo)為受試者入組后隨訪天數(shù),D0表示篩選期,D1表示用藥后第1天。縱坐標(biāo)為試驗(yàn)組和對(duì)照組受試者序號(hào)。+/-表示該受試者在隨訪當(dāng)天的SARS-CoV-2核酸檢測(cè)結(jié)果,紅色+為陽(yáng)性,藍(lán)色-為陰性,試驗(yàn)組第7例受試者D1為入組用藥后采集的咽拭子檢測(cè)結(jié)果,故用藥后第1天轉(zhuǎn)為陰性。

2.2.3 癥狀評(píng)分 受試者癥狀評(píng)估為患者自評(píng),受試者入組時(shí)基線總體臨床癥狀評(píng)分為(5.67±1.37)分,其中對(duì)照組為(5.80±1.30)分,試驗(yàn)組為(5.57±1.51)分,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。第3天總體評(píng)分(3.92±1.24)分,對(duì)照組為(4.80±0.84)分,高于試驗(yàn)組的(3.29±1.11)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029)。第5天總體評(píng)分為(2.67±0.89)分,對(duì)照組為(3.40±0.89)分,高于試驗(yàn)組的(2.14±0.38)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。第8天評(píng)分為(2.08±0.90)分,對(duì)照組為(2.40±0.89)分,試驗(yàn)組為(1.86±0.90)分,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.4 WHO 10分等級(jí)疾病進(jìn)展量表 對(duì)照組1例受試者,在感染期間僅有相關(guān)癥狀,無(wú)絕對(duì)住院治療需要,故參照輕癥流動(dòng)人群,評(píng)估為3分。受試者入組時(shí)基線等級(jí)疾病評(píng)分為(4.08±1.44)分,其中對(duì)照組為(4.20±0.84)分,試驗(yàn)組為(4.00±1.83)分。第3天評(píng)分(1.33±2.02)分,其中對(duì)照組為(1.60±2.30)分,試驗(yàn)組為(1.14±1.95)分。第5天評(píng)分為(0.92±1.78)分,對(duì)照組為(1.40±2.19)分,試驗(yàn)組為(0.57±1.51)分。第8天評(píng)分為(0.92±1.44)分,對(duì)照組為(1.20±1.79)分,試驗(yàn)組為(0.71±1.25)分。兩組疾病進(jìn)展評(píng)分比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2.5 肺部影像學(xué)變化 所有入組受試者均存在肺部影像學(xué)異常,其中,存在肺條索者1例(8.33%),為對(duì)照組受試者;片狀肺炎者7例(58.33%),其中對(duì)照組3例(60.00%),試驗(yàn)組4例(57.14%);肺炎合并胸腔積液者4例(33.33%),其中對(duì)照組1例(20.00%),試驗(yàn)組3例(42.86%)。以上兩組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

第3天,較基線輕度進(jìn)展者1例(8.33%),為對(duì)照組規(guī)律血液透析者;輕度好轉(zhuǎn)者6例(50.00%),對(duì)照組1例(20.00%),試驗(yàn)組5例(71.43%);明顯好轉(zhuǎn)者2例(16.67%),其中對(duì)照組1例(20.00%),試驗(yàn)組1例(14.29%);較基線無(wú)變化者3例(25.00%),其中對(duì)照組2例(40.00%),試驗(yàn)組1例(14.29%)。以上兩組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

第8天,較基線輕度進(jìn)展者1例(8.33%),為對(duì)照組受試者,曾長(zhǎng)期規(guī)律血液透析,后于2007年進(jìn)行腎移植,術(shù)后未再透析治療;輕度好轉(zhuǎn)者3例(25.00%),對(duì)照組1例(20.00%),試驗(yàn)組2例(28.57%);明顯好轉(zhuǎn)者8例(66.67%),其中對(duì)照組3例(60.00%),試驗(yàn)組5例(71.43%)。以上兩組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.6 感染、凝血及腎功能指標(biāo) 研究期間,嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、降鈣素原、鐵蛋白等感染指標(biāo),D-二聚體及肌酐等相關(guān)指標(biāo),以觀察患者用藥療效及安全性。與基線相比,兩組的感染指標(biāo)和凝血功能整體呈下降趨勢(shì),顯示受試者感染均在改善。且兩組患者的血肌酐水平也整體呈下降趨勢(shì),表明藥物未對(duì)腎臟造成進(jìn)一步損傷,在腎臟安全性方面是可靠的。見(jiàn)表2。

2.2.7 不良事件 根據(jù)既往臨床研究不良事件的發(fā)生情況,以及在研究過(guò)程中對(duì)受試者癥狀、體征及相關(guān)檢查的綜合分析,受試者用藥后的不良事件主要表現(xiàn)為血糖升高、尿葡萄糖升高、尿膽原升高、尿管型陽(yáng)性及心律失常,兩組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中血糖升高者2例(16.67%),其中對(duì)照組1例(20.00%),試驗(yàn)組1例(14.29%);尿葡萄糖升高者3例(25.00%),其中對(duì)照組1例(20.00%),試驗(yàn)組2例(28.57%);尿膽原升高1例(8.33%),為試驗(yàn)組受試者(14.29%);尿管型表現(xiàn)為陽(yáng)性者1例(8.33%),為對(duì)照組受試者(20.00%);心律失常者1例(8.33%),為試驗(yàn)組受試者(14.29%),P=0.41,該受試者既往即合并持續(xù)性房顫,用藥后第15天,心電圖表現(xiàn)為房顫合并快速心室率,及時(shí)予控制心率治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

本研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的探索性臨床試驗(yàn),初步獲得COVID-19合并腎損傷患者使用F61注射液的有效性和安全數(shù)據(jù),為F61注射液應(yīng)用于臨床提供了可行性。

根據(jù)《新型冠狀病毒感染診療方案》(試行第九版)[6]推薦的抗病毒治療方法包括:奈瑪特韋/利托那韋片聯(lián)合治療、阿茲夫定、單克隆抗體治療、靜注COVID-19人免疫球蛋白、康復(fù)者恢復(fù)期血漿治療等[9-12]。具有中和活性的單克隆抗體具有靶點(diǎn)明確、純度高、可大規(guī)模制備等優(yōu)勢(shì),是應(yīng)對(duì)傳染病防治的有力武器。既往研究結(jié)果顯示,F61注射液安全性、耐受性較好,綜合F61前期臨床藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)及體外假病毒和活病毒中和活性數(shù)據(jù),600、900 mg能更充分保證其對(duì)Omicron BA.5感染的治療效果。針對(duì)中和抗體或中和抗體聯(lián)合/雞尾酒療法的研究表明,該治療有效降低了新診斷為COVID-19患者的病毒載量和住院治療或急救護(hù)理的需求[13]。且各劑量組發(fā)生不良事件的嚴(yán)重程度未出現(xiàn)隨著劑量升高而增加的趨勢(shì)。F61在治療合并基礎(chǔ)疾病,特別對(duì)于新冠病毒感染后高死亡風(fēng)險(xiǎn)的腎損傷患者中評(píng)估使用F61治療新冠的有效性和安全性更具有臨床價(jià)值。

本研究最終納入的12例受試者,除1例試驗(yàn)組受試者為重型外,余11例均為普通型。治療后,兩組受試者均未出現(xiàn)臨床進(jìn)展或死亡病例。兩組受試者臨床分型均不同程度出現(xiàn)好轉(zhuǎn),但未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰方面,兩組受試者在入組后第3、5、8天均有大部分受試者轉(zhuǎn)陰,但也存在個(gè)別受試者轉(zhuǎn)陰后一過(guò)性復(fù)陽(yáng)表現(xiàn),包括試驗(yàn)組2例及對(duì)照組1例受試者,考慮與患者感染前長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑相關(guān)。而試驗(yàn)組治療后的平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間短于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果顯示,F61注射液可更快地抑制病毒復(fù)制效應(yīng),推測(cè)如果將藥物用于重癥或危重癥的患者,可能發(fā)揮更有臨床意義的抗病毒作用。

本研究同時(shí)關(guān)注了患者的自我癥狀改善,相比于基線,試驗(yàn)組在第3天及第5天的癥狀評(píng)分低于對(duì)照組。WHO 10分等級(jí)疾病進(jìn)展量表評(píng)分變化顯示受試者病情均有好轉(zhuǎn),但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這些可能是由于納入患者臨床分型較輕及樣本量小。兩組受試者感染及凝血指標(biāo)在治療后整體呈下降趨勢(shì),可能與較快的新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰、患者遠(yuǎn)期預(yù)后良好有關(guān)。肺部感染影像學(xué)方面,對(duì)照組2例患者在研究期間出現(xiàn)新發(fā)感染病灶或合并胸腔積液,兩組余受試者均表現(xiàn)為感染范圍較前減小。

F61是強(qiáng)效中和抗體,不同于低親和力、交叉反應(yīng)抗體或低中和度的抗體,引起抗體依賴(lài)的增強(qiáng)作用的風(fēng)險(xiǎn)可能性較低[14]。本試驗(yàn)通過(guò)報(bào)告不良事件、記錄生命體征、化驗(yàn)、心電圖檢查等,密切監(jiān)測(cè)本臨床研究受試者的安全。在使用F61注射液過(guò)程中,受試者均未表現(xiàn)出任何不良事件,隨訪階段,兩組受試者表現(xiàn)出不同程度血糖升高、尿葡萄糖升高、尿膽原升高、尿管型陽(yáng)性及心律失常,與前期藥物研究的不良事件發(fā)生情況大致相符,但兩組未表現(xiàn)出明顯差異。本研究結(jié)果顯示,相對(duì)于常規(guī)治療方案,聯(lián)合F61注射液在改善新冠病毒感染合并腎損傷患者病情方面表現(xiàn)出較為滿(mǎn)意的療效,同時(shí)也未增加任何不良事件的發(fā)生,顯示出臨床可接受的安全性。

腎損傷COVID-19患者易進(jìn)展至重型肺炎,本研究選擇了所有入組受試者均使用《新型冠狀病毒感染診療方案》(試行第九版)推薦的常規(guī)療法,試驗(yàn)組在常規(guī)療法基礎(chǔ)上,加用試驗(yàn)藥物F61注射液,以保證所有受試者均能得到有效治療,極大地保障了患者利益。本研究顯示,加用F61注射液治療后,明顯縮短了腎損傷受試者SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間,改善COVID-19病情。同時(shí),聯(lián)合F61注射液,明顯減輕了腎損傷患者的新冠病毒感染相關(guān)癥狀。同時(shí),本研究未出現(xiàn)藥物嚴(yán)重不良事件,加用試驗(yàn)藥物,也未明顯增加不良事件發(fā)生,進(jìn)一步顯示了藥物安全性,提示F61注射液的臨床可推廣性。

本研究的設(shè)計(jì)優(yōu)勢(shì)在于以常規(guī)療法為基礎(chǔ),在試驗(yàn)組聯(lián)合研究藥物,最大化受試者的利益,提高了依從性。同時(shí),新冠病毒目前仍持續(xù)存在,對(duì)于腎臟功能受損的患者,新冠病毒感染的病死率高。而進(jìn)口的抗新冠藥物Paxlovid供應(yīng)不足,獲取難度大,且用藥禁忌較多,而Molnupiravir價(jià)格更為昂貴。新冠病毒流行期間,臨床推薦藥物主要為進(jìn)口藥物Paxlovid,但F61作為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥為臨床患者救治提供了新的手段,臨床可及性高,且單次用藥,易于臨床使用和患者接受,增加了臨床用藥的選擇,提示研究藥物具有良好的臨床應(yīng)用前景。本研究按照pilot RCT設(shè)計(jì),雖然樣本量小,但已給出國(guó)產(chǎn)抗新冠病毒感染新藥F61單抗的初步安全性和有效性數(shù)據(jù),為臨床進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證提供了信心,有積極的臨床價(jià)值。但本研究也存在一些局限性。首先,由于RCT僅在單中心開(kāi)展,且COVID-19屬于時(shí)限性疾病,研究開(kāi)展時(shí)間受限,雖時(shí)有階段性感染人群,但因多在門(mén)診或居家治療,入組及用藥難度大,難以進(jìn)一步擴(kuò)展樣本量。其次,為保障患者臨床獲益,未設(shè)置安慰劑對(duì)照,治療效果對(duì)比差異受限。最后,納入受試者臨床分型多數(shù)為普通型,限制了對(duì)重型及危重型患者的研究,而此類(lèi)患者可能獲益更多;且未納入高齡(>80歲)患者,考慮此群體可能免疫功能下降、基礎(chǔ)疾病較多,應(yīng)引起更多關(guān)注,目前對(duì)于該年齡群體的研究不足。因此,今后的研究應(yīng)該擴(kuò)大樣本量,并納入不同臨床分型及更大范圍年齡段人群,以全面地評(píng)估F61的療效,為臨床決策的制定提供依據(jù)。

F61注射液在治療COVID-19合并腎損傷患者時(shí)顯示出較為滿(mǎn)意的療效及可耐受的安全性,但需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。考慮到國(guó)產(chǎn)藥物的高可及性,使用國(guó)產(chǎn)的抗新冠藥物可為臨床決策的制定和實(shí)踐提供更多選擇。

致謝:感謝武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司為研究提供試驗(yàn)藥物,并感謝國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物楊曉明研究員,臨床醫(yī)學(xué)部主任楊云凱女士及龍菲光女士對(duì)本研究的大力支持。

作者貢獻(xiàn)聲明:陳香美、蔡廣研、孫雪峰、李平主要負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)及論文撰寫(xiě)的指導(dǎo),李平、陳丁華、周京負(fù)責(zé)受試者篩選及簽署知情同意書(shū),陳丁華負(fù)責(zé)論文的撰寫(xiě),陳丁華、李超凡、牛越負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析,馮哲、王涌、張利等主要負(fù)責(zé)研究的指導(dǎo)、實(shí)施及隨訪。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。