阿司匹林聯(lián)合不同劑量替格瑞洛對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術后患者心血管不良事件發(fā)生率的影響

倪俊杰 張 妮

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病指血液中脂質(zhì)成分沉積在動脈血管壁上形成斑塊，阻礙血液流動，心臟灌注血量減少引發(fā)心絞痛[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是臨床常用的治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的手段之一，通過重建血管，恢復心臟血流灌注[2]，但PCI 并不能逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化病情發(fā)展或消除冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的誘發(fā)因素[3]，因此PCI 術后冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者仍有心血管不良事件發(fā)生可能，嚴重者可致患者死亡。相關權(quán)威指南建議PCI 術后使用抗栓藥物包括阿司匹林、肝素及氯吡格雷[4]。小劑量阿司匹林可抑制環(huán)氧化酶，減少血栓素A2生成，抑制血小板黏附聚集，阻止血栓形成，而冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者PCI 術后脂質(zhì)斑塊破裂，大量血小板被激活，單靠阿司匹林無法完全阻止血栓形成，故臨床上多采用雙聯(lián)用藥抗血小板聚集，即阿司匹林聯(lián)用替格瑞洛。替格瑞洛通過抑制血小板P2Y12 受體，阻止血小板聚集，起到抗栓作用。臨床使用中發(fā)現(xiàn)服用常規(guī)劑量替格瑞洛可加重阿司匹林的致消化道潰瘍作用，造成患者胃腸道出血，而減小替格瑞洛劑量則抗血小板聚集效果較差[5]。故其使用劑量尚未得到統(tǒng)一定論，本研究就阿司匹林聯(lián)合不同劑量替格瑞洛對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病PCI 術后患者心血管不良事件發(fā)生率的影響進行分析。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年9 月至2022 年9 月于蘇州市張家港市第五人民醫(yī)院接受PCI 手術患者220 例作為研究對象，采用單雙號法隨機分為大劑量組及小劑量組，每組110 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標準

納入標準：1）符合冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標準[6]；2）符合PCI 手術指征[7]；3）年齡≥35歲；4）知情并同意參與此項研究。排除標準：1）先天性心臟病、風濕性心臟病等心臟疾病；2）嚴重感染性疾病；3）肝腎功能異常；4）存在阿司匹林過敏、急性消化道潰瘍、凝血功能障礙。

1.3 治療方法

所有患者術后均給予常規(guī)治療，包括減少油脂攝入、戒煙戒酒、適當運動、保證睡眠、監(jiān)測血壓血糖，并定期復診。

大劑量組給予阿司匹林腸溶片（Bayer S.p.A.，意大利，注冊證號：HJ20160685，規(guī)格：100 mg×30 片）口服，首次負荷劑量300 mg，此后100 mg/次，1 次/d，并給予替格瑞洛片（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20193166，規(guī)格：90 mg×14 片），90 mg/次，2 次/d，持續(xù)用藥1 年。

小劑量組給予阿司匹林腸溶片，用藥方式同大劑量組，并給予替格瑞洛片45 mg/次，2 次/d，持續(xù)用藥1 年。

1.4 觀察指標

1）心臟恢復情況：采用彩色多普勒超聲診斷儀[飛利浦（中國）投資有限公司，型號：CFDA（I）20143232839]測量患者治療前及治療3 個月后左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）。2）微循環(huán)恢復情況：將壓力導絲于室溫0.9%氯化鈉注射液中進行調(diào)零操作，隨后將壓力導絲頭部放置于梗死動脈遠端2/3 處進行溫度校正，完成后以140 μg/（kg?min）的速率泵入三磷酸腺苷誘導冠狀血管達最大充血狀態(tài)，記錄充血狀態(tài)冠狀動脈平均壓（Pd），自引導管注入3 ml 室溫0.9%氯化鈉注射液，記錄分析儀讀取的第一條溫度曲線，當0.9%氯化鈉注射液到達壓力導絲頭部時記錄第2 條溫度曲線，計算兩條溫度曲線觸發(fā)時間差，即為最大充血狀態(tài)下平均傳導時間（Hyper Tmm），充血狀態(tài)消失后，重新注入3 ml 室溫0.9%氯化鈉注射液，并記錄靜息狀態(tài)下兩條溫度曲線，計算觸發(fā)時間差即為靜息狀態(tài)下平均傳導時間（Rest Tmm）。利用公式計算并記錄患者治療前及治療6 個月后冠狀動脈血流儲備（CFR）及微循環(huán)阻力指數(shù)（IMR），CFR=Rest Tmm/Hyper Tmm，IMR=Pd×Hyper Tmm。3）血小板功能：治療前及治療3 個月后分別采集患者晨起空腹靜脈血4 ml，與抗凝劑按9∶1 比例混勻后離心處理，取上層清液采用抗血小板治療檢測系統(tǒng)測定P2Y12 反應單位（PRU）數(shù)量，采用血小板聚集分析儀器[北京普利生儀器有限公司，京藥監(jiān)械（準）字2013 第2400266 號，型號LBY-NJ4A]測定血小板最大聚集率（MPAR）。4）心血管不良事件及出血事件：記錄患者治療1 年內(nèi)心血管不良事件及出血事件發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 心臟恢復情況

治療前兩組LVEF、LVESD 及LVEDD 水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療3 個月后兩組LVESD、LVEDD 較治療前顯著降低，LVEF 顯著升高，且大劑量組LVESD、LVEDD 較小劑量組明顯更低，LVEF 較小劑量組明顯更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者心臟恢復情況比較(±s)

表2 兩組患者心臟恢復情況比較(±s)

LVEF(%) LVESD(mm) LVEDD(mm)組別 例數(shù)治療前 治療3 個月 治療前 治療3 個月 治療前 治療3 個月小劑量組 110 46.32±6.44 53.26±3.23 41.17±5.74 35.62±2.94 61.63±7.24 53.46±2.38大劑量組 110 46.27±6.33 56.87±2.52 41.63±5.83 31.34±3.25 60.97±8.12 49.42±3.12 t 值 0.581 9.242 0.590 10.243 0.636 10.798 P 值 0.954 ＜0.001 0.556 ＜0.001 0.525 ＜0.001

2.2 微循環(huán)恢復情況

治療前兩組IMR、CFR 水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療6 個月后兩組IMR、CFR 水平均顯著高于治療前（P＜0.05），且大劑量組IMR、CFR 水平較小劑量組明顯更高（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者微循環(huán)恢復情況比較(±s)

表3 兩組患者微循環(huán)恢復情況比較(±s)

IMR CFR(%)組別 例數(shù)治療前 治療6 個月 治療前 治療6 個月小劑量組 110 23.16±4.38 26.44±4.52 1.33±0.26 1.62±0.51大劑量組 110 22.56±4.33 29.38±5.22 1.26±0.33 2.16±0.63 t 值 1.022 4.466 1.748 6.987 P 值 0.308 ＜0.001 0.082 ＜0.001

2.3 血小板功能

治療前兩組PRU、MPAR 水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療3 個月后兩組PRU、MPAR水平均顯著低于治療前（P＜0.05），且大劑量組PRU、MPAR 水平較小劑量組顯著更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者血小板功能比較(±s)

表4 兩組患者血小板功能比較(±s)

PRU(U) MPAR(%)組別 例數(shù)治療前 治療3 個月治療前 治療3 個月小劑量組 110 234.52±15.45 146.82±13.63 47.82±5.44 33.55±4.96大劑量組 110 232.64±16.58 132.34±12.56 47.11±5.13 28.76±3.54 t 值 0.870 8.194 0.996 8.244 P 值 0.385 ＜0.001 0.320 ＜0.001

2.4 心血管不良事件及出血事件發(fā)生情況

治療1 年內(nèi)兩組心血管不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療1 年內(nèi)大劑量組出血事件發(fā)生率明顯高于小劑量組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者心血管不良事件及出血事件發(fā)生情況比較

3 討論

PCI 手術通過開通狹窄冠狀動脈，恢復心臟血流量治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，但無法從根源上消除誘發(fā)因素，接受手術后患者還需進行藥物治療降低心血管疾病復發(fā)風險。為防止術后破損脂質(zhì)斑塊激活血小板形成大面積血栓，需使用抗栓藥物進行治療，臨床常選用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛，但常規(guī)劑量應用兩種藥物易造成出血。

PCI 手術造成血管內(nèi)膜損傷、脂質(zhì)斑塊破損，激活血小板發(fā)生聚集，則MPAR 升高，P2Y12 受體表達，增加血小板與白細胞聚合物形成，PRU 升高，共同作用形成血栓，當血栓形成時，患者心血管血流減少，易再次誘發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。本研究中，治療3 個月后兩組MPAR、PRU 水平均較治療前顯著降低，說明阿司匹林聯(lián)合兩種劑量替格瑞洛均可減少血小板聚集，抑制P2Y12 受體表達，提示兩種治療方案均可起到抗血小板作用，防止血栓形成。治療3 個月后，大劑量組較小劑量組MPAR、PRU 水平明顯更低，提示大劑量替格瑞洛抗血小板聚集、抗血栓作用更強。相關研究表明，替格瑞洛藥代動力學與使用劑量呈線性關系，當增加替格瑞洛劑量，體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物數(shù)量增加，可增強競爭性結(jié)合P2Y12 受體，使血小板活性進一步降低，達到減少P2Y12 游離受體，抑制血小板聚集的治療效果[8]，故抗血栓效果強于小劑量治療方案。

LVEF、LVEDD、LVESD 為判定心臟功能的指標，當心功能受損，心臟代償性增大，則LVEDD、LVESD 升高，當患者存在心功能衰竭，心臟射血能力減弱，則LVEF 降低[9]。本研究中，治療3 個月后兩組患者LVEDD、LVESD 較治療前顯著降低，LVEF較治療前顯著升高，說明兩組患者經(jīng)治療后心臟逐漸恢復正常大小，射血能力改善，提示兩種劑量替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林均能改善患者心臟功能。治療3 個月后大劑量組LVEDD、LVESD 較小劑量組明顯更低，且LVEF 較小劑量組明顯更高，說明大劑量替格瑞洛較小劑量改善心臟射血能力效果更好，可有效改善心臟血流灌注量，抑制心肌代償增厚，探究其原因可能為大劑量替格瑞洛參與P2Y12 受體結(jié)合反應底物濃度更高，競爭性抑制效果更好，可阻止血小板聚集形成血栓阻礙心臟血流，改善心功能[10]。

IMR、CFR 為檢測微循環(huán)是否存在障礙的重要指標，當微循環(huán)堵塞，血液流速減慢，Pd 降低，IMR 隨之降低，Hyper Tmm 增加，CFR 隨之降低，當CFR＜2.00 時認為患者微循環(huán)存在障礙[11]。本研究中，治療6 個月后兩組患者IMR、CFR 水平較治療前均顯著升高，說明患者冠狀動脈血流通暢，微循環(huán)阻塞減少，提示阿司匹林聯(lián)用兩種劑量替格瑞洛均能減少血小板聚集形成血栓堵塞微循環(huán)。治療6 個月后，大劑量組較小劑量組IMR、CFR 水平明顯更高，提示阿司匹林聯(lián)合大劑量替格瑞洛預防血栓形成，改善微循環(huán)障礙情況更好，利于患者預后。

PCI 手術不能逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化病理進程，因此術后仍有心血管不良事件發(fā)生。本研究治療1 年內(nèi)兩組心血管不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，說明替格瑞洛劑量改變對PCI 術后心血管不良事件發(fā)生概率沒有影響，與前文論證大劑量方案可改善患者心功能及微循環(huán)結(jié)論不符。查閱相關文獻[12-14]發(fā)現(xiàn)，低劑量替格瑞洛與高劑量替格瑞洛療程結(jié)束后治療效果相同，僅在治療前中期效果表現(xiàn)出分離狀態(tài)，隨著時間推移，治療效果逐漸達到相同水平。探究原因可能為替格瑞洛為直接活性藥物，起效快，低劑量聯(lián)合阿司匹林即可達到抗血小板治療效果[15]。本研究中，治療過程中大劑量組出血事件發(fā)生率明顯高于小劑量組，說明阿司匹林聯(lián)用大劑量替格瑞洛更易造成出血，與前文論述大劑量替格瑞洛抗凝效果好結(jié)論相符，故阿司匹林聯(lián)用小劑量替格瑞洛可降低患者出血發(fā)生概率。

綜上所述，阿司匹林聯(lián)用替格瑞洛可改善患者心臟功能及微循環(huán)，抗血小板聚集作用顯著，且阿司匹林聯(lián)用大劑量替格瑞洛在用藥前期對患者心臟功能及微循環(huán)改善效果更好，阿司匹林聯(lián)用小劑量替格瑞洛造成患者出血的概率更低，而阿司匹林聯(lián)用不同劑量替格瑞洛對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病PCI 術后患者心血管不良事件發(fā)生率沒有影響，故推薦臨床根據(jù)患者自身情況設計用藥方案。