西格列汀聯(lián)合唑來膦酸與二甲雙胍治療2 型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥對患者骨代謝及胰島素抵抗的影響

張藝露 白雪劍 高九青

糖尿病是由于胰島素分泌和利用缺陷所引起以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，2 型糖尿病是其最常見類型，以胰島素抵抗為主要特征且易并發(fā)骨質(zhì)疏松癥，目前其治療以藥物為主[1-2]。唑來膦酸是新一代雙磷酸鹽類藥物，可抑制破骨細(xì)胞形成、活化，進(jìn)而提高骨密度，改善患者骨質(zhì)疏松癥狀，目前已廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥治療[3]。二甲雙胍是2 型糖尿病患者臨床常用的降糖藥物，且可通過促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，改善患者骨質(zhì)疏松癥狀，但其單獨(dú)使用降血糖達(dá)標(biāo)率低，效果欠佳[4]。而西格列汀屬二肽基肽酶抑制劑，是一種新型降血糖類藥物，可促進(jìn)胰島素分泌，降低胰高血糖素分泌，進(jìn)而達(dá)到降糖作用，但目前關(guān)于其對骨代謝及胰島素抵抗影響的研究較少。本研究就西格列汀聯(lián)合唑來膦酸與二甲雙胍治療2 型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥對患者骨代謝及胰島素抵抗的影響進(jìn)行分析。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年3 月至2021 年3 月遼寧健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院收治的120 例2 型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者作為研究對象，根據(jù)信封法隨機(jī)分為觀察組（61 例）和對照組（59 例）。對照組男35 例，女24 例，年齡42～71 歲，平均（56.85±3.12）歲，病程3～10 年，平均（6.18±1.25）年；觀察組男38 例，女23 例，年齡44～75 歲，平均（54.68±3.95）歲，病程2～11 年，平均（6.54±1.16）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）均診斷為2 型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥；2）短期（1 個月）內(nèi)未使用相關(guān)口服藥物治療者；3）臨床資料完整；4）心、肝、腎功能正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）治療前服用過鈣劑、維生素AD；2）嚴(yán)重精神疾病；3）惡性腫瘤；4）嚴(yán)重血液疾病；5）免疫系統(tǒng)疾病。

1.2 治療方法

對照組給予鹽酸二甲雙胍片（廣東賽康制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203369，規(guī)格：0.5 g），0.5 g/次，3 次/d，口服；唑來膦酸注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203010，規(guī)格：100 ml∶4 mg），4 mg/次，1 次/d，皮下注射。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合磷酸西格列汀片（石家莊市華新藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20233898，規(guī)格：100 mg）治療，100 mg/次，1 次/d。兩組患者均治療6 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：患者臨床癥狀基本消失，體重指數(shù)、血糖指標(biāo)以及骨代謝指標(biāo)接近正常；有效：患者臨床癥狀顯著改善，體重指數(shù)、血糖指標(biāo)及骨代謝指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)；無效：患者臨床癥狀、體重指數(shù)、血糖指標(biāo)以及骨代謝指標(biāo)均無變化。治療有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。2）比較兩組患者治療前后血糖指標(biāo)、體重指數(shù)。于治療前后采集患者空腹靜脈血5 ml，用TG16W臺式離心機(jī)以3 000 r/min 速率離心10 min，用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖水平；采用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白水平。3）骨代謝水平：于治療前后抽取患者靜脈血5 ml，用TG16W 臺式離心機(jī)以3 000 r/min 速率離心10 min，采用貝克曼法檢測堿性磷酸酶水平；采用Roche Cobas e801 全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測骨鈣素水平。4）胰島素抵抗情況：于治療前后抽取患者靜脈血5 ml，采用TG16W 臺式離心機(jī)以3 000 r/min 速率離心10 min，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測空腹胰島素水平，并計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）=20×空腹胰島素/（空腹血糖-3.5）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

觀察組治療有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2 體重指數(shù)、血糖指標(biāo)

治療前兩組體重指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組體重指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后體重指數(shù)、血糖指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后體重指數(shù)、血糖指標(biāo)比較(±s)

體重指數(shù)(kg/m2) 空腹血糖(mmol/L) 糖化血紅蛋白(%)組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 59 25.10±1.36 24.12±1.23 8.46±0.77 6.52±0.68 7.95±0.64 6.75±0.52觀察組 61 25.32±1.34 23.04±1.30 8.51±0.76 6.13±0.58 7.93±0.68 6.14±0.59 t 值 0.893 -4.672 0.358 -3.384 -0.166 -6.001 P 值 0.374 0.000 0.721 0.001 0.869 0.000

2.3 骨代謝水平

治療前兩組堿性磷酸酶、骨鈣素比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組堿性磷酸酶低于對照組，骨鈣素高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后骨代謝水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后骨代謝水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 堿性磷酸酶(U/L) 骨鈣素(μg/L)對照組 59治療前 67.12±4.49 3.16±0.34治療后 58.06±4.01a 4.02±0.61a觀察組 61治療前 66.58±4.56 3.12±0.29治療后 56.67±3.26ab 4.29±0.74ab

2.4 胰島素抵抗情況

治療前兩組HOMA-IR、HOMA-β 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組HOMA-IR低于對照組，HOMA-β 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者胰島素抵抗情況比較(±s)

表4 兩組患者胰島素抵抗情況比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) HOMA-IR HOMA-β對照組 59治療前 1.52±0.36 4.03±0.98治療后 1.33±0.46a 4.80±1.18a觀察組 61治療前 1.58±0.38 3.94±1.07治療后 1.12±0.32ab 5.44±1.25ab

3 討論

2 型糖尿病是以高血糖為主要表現(xiàn)的代謝性疾病，其高血糖狀態(tài)可影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性、骨代謝，導(dǎo)致骨密度改變并發(fā)骨質(zhì)疏松癥[5-6]。西格列汀可通過抑制肝糖原分解，提高外周靶細(xì)胞對血糖的攝取和利用，進(jìn)而保護(hù)胰島細(xì)胞不受高血糖影響，維持其正常分泌功能[7-8]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療療效顯著高于對照組，提示西格列汀聯(lián)合唑來膦酸、二甲雙胍可明顯提高2 型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的治療效果。有研究[9]顯示西格列汀與二甲雙胍降糖作用等效，兩藥聯(lián)合可協(xié)同增強(qiáng)降糖效果，西格列汀可在短時間內(nèi)抑制二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）活性，使血清腸促胰島素水平升高，增加血清胰島素和C 肽水平，進(jìn)而快速降低血糖。由于高血糖所致的糖基化終末產(chǎn)物可生成骨吸收相關(guān)細(xì)胞因子，其可加快破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)骨細(xì)胞壞死，而西格列汀在一定程度上可通過其降糖機(jī)制促進(jìn)患者骨代謝穩(wěn)定，降低骨質(zhì)疏松發(fā)生率[10]。

2 型糖尿病患者體內(nèi)糖代謝紊亂可致糖異生為脂肪進(jìn)而增加患者體重，研究[11]表明控制機(jī)體血糖水平可降低其體重指數(shù)。本研究結(jié)果顯示治療后觀察組體重指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白低于對照組，提示西格列汀聯(lián)合二甲雙胍、唑來膦酸可降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋白和血糖水平但不增加其體重，與王莉等[12]的研究結(jié)果相似。二甲雙胍是2 型糖尿病的一線治療藥物，可通過增加外周組織對胰島素敏感性，進(jìn)而發(fā)揮胰島素的降糖作用，抑制糖異生，阻止腸壁細(xì)胞對葡萄糖攝取，從而降低患者體重指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白水平[13]。西格列汀可通過抑制DPP-IV 提高體內(nèi)胰高血糖素樣-1（GLP-1）水平，GLP-1 可避免正常胰島β 細(xì)胞破壞，反饋抑制胰島α 細(xì)胞分泌胰高血糖素，降低血清糖化血紅蛋白、空腹血糖水平；其也可抑制腸促胰素分解進(jìn)而延緩胃排空，降低食欲，減少進(jìn)食，減輕體重[14]。

骨代謝指標(biāo)可反映患者骨轉(zhuǎn)化情況及體內(nèi)成骨和破骨細(xì)胞功能狀態(tài)，可作為治療療效評判標(biāo)準(zhǔn)。本研究結(jié)果顯示治療后觀察組堿性磷酸酶低于對照組，骨鈣素高于對照組，說明西格列汀聯(lián)合二甲雙胍、唑來膦酸可增強(qiáng)機(jī)體成骨作用，降低骨質(zhì)疏松發(fā)生率。唑來膦酸可通過阻斷破骨細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸通路，抑制法尼焦磷酸合成酶活性，從而促進(jìn)機(jī)體骨質(zhì)生成[15]。二甲雙胍可通過增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)骨形態(tài)蛋白-2 表達(dá)，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化、增殖，降低體內(nèi)堿性磷酸酶活性進(jìn)而改善患者骨質(zhì)疏松癥狀[16]。西格列汀可在降糖基礎(chǔ)上改善機(jī)體骨代謝，其可通過抑制DPP-IV 增加血清GLP-1 水平，GLP-1 可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，顯著降低骨質(zhì)疏松癥患者骨鈣吸收，進(jìn)而保護(hù)骨生成，降低血清堿性磷酸酶活性，增加骨鈣素水平[17]。

員婷[18]的研究表明2 型糖尿病患者常伴有胰島素抵抗，胰島素抵抗可降低機(jī)體對胰島素的反應(yīng)，導(dǎo)致患者血糖水平升高。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組HOMA-IR 低于對照組，HOMA-β 高于對照組，提示西格列汀聯(lián)合唑來膦酸、二甲雙胍可明顯降低2 型糖尿病患者胰島素抵抗作用。西格列汀可與二肽基肽酶活性部位結(jié)合，提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4功能，進(jìn)而減少機(jī)體對葡萄糖的攝取，促進(jìn)胰島素分泌，改善外周組織對胰島素的敏感性，從而降低患者體內(nèi)HOMA-IR 水平，增加HOMA-β 水平[19]。

本研究通過觀察患者治療有效率、空腹血糖、骨代謝指標(biāo)及胰島素抵抗指標(biāo)等，得出結(jié)論西格列汀聯(lián)合唑來膦酸與二甲雙胍方案的療效較好，為臨床2 型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者藥物治療提供依據(jù)。但本研究未就骨密度指標(biāo)進(jìn)行研究，缺乏對骨代謝改變程度判斷，后續(xù)需探討患者骨密度水平，進(jìn)一步明確西格列汀聯(lián)合唑來膦酸與二甲雙胍藥物治療方案的可行性和安全性。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合唑來膦酸、二甲雙胍治療2 型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥，可有效改善患者骨代謝水平，同時抑制機(jī)體胰島素抵抗。因此在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的條件下推薦選擇西格列汀聯(lián)合唑來膦酸與二甲雙胍在2 型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者中的應(yīng)用。