基于Meta 分析的復(fù)方龍血竭膠囊治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病穩(wěn)定型心絞痛（心血瘀阻證）的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

王一竹 張 蕾 李曉寧 崔 鑫 謝雁鳴

穩(wěn)定型心絞痛屬于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病范疇，是指由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致血管腔狹窄程度達(dá)50%～75%，受應(yīng)激因素誘發(fā)導(dǎo)致心動(dòng)過速使心肌負(fù)荷增加，引起暫時(shí)性心肌的血、氧供應(yīng)不足，出現(xiàn)的胸骨后疼痛或不適，甚至出現(xiàn)疼痛橫貫前胸，常放射至左肩、左臂內(nèi)側(cè)達(dá)無名指和小指，或至頸、咽、下頜部，可進(jìn)展為急性心肌梗死[1-6]。全球范圍內(nèi)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病心絞痛患者約1.26 億人（每10 萬人中有1 655 人），約占世界人口的1.72%。男性比女性更易患病，發(fā)病率隨著年齡的增長而增加。到2030 年，患病率預(yù)計(jì)將超過每10 萬人1 845 人[7]。

近年來，西醫(yī)治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病心絞痛主要包括藥物治療和血運(yùn)重建（手術(shù)）兩個(gè)方面，均有明顯療效；中醫(yī)有著悠久的防治心絞痛的歷史和經(jīng)驗(yàn)，藥物治療主要有緩解癥狀、改善缺血及預(yù)后等作用。但目前無論西醫(yī)治療或中醫(yī)治療均存在一些局限和難點(diǎn)，如中藥本身的安全性問題、臨床應(yīng)用需要精準(zhǔn)定位；西藥多單靶點(diǎn)作用，聯(lián)合使用容易造成患者依從性不佳；手術(shù)后再狹窄的可能等[1-6,8]。

復(fù)方龍血竭膠囊為傣藥，經(jīng)中醫(yī)藥專家指導(dǎo)通過配伍三七和冰片，可彌補(bǔ)龍血竭臨床應(yīng)用中的不足，功效為活血化瘀、通竅止痛，用于穩(wěn)定型心絞痛心血瘀阻證患者治療中。《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專家共識(shí)》[5]由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)發(fā)布，推薦其適用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病穩(wěn)定型心絞痛的“心血瘀阻證”。

目前，臨床研究尚缺乏復(fù)方龍血竭膠囊的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，本研究基于Meta 分析的復(fù)方龍血竭膠囊治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病穩(wěn)定型心絞痛（心血瘀阻證）的療效指標(biāo)心絞痛療效顯效率進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評價(jià)。循證經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)在中醫(yī)藥研究中起著至關(guān)重要的作用，對醫(yī)患雙方選擇最優(yōu)的治療方式，促進(jìn)臨床合理用藥，實(shí)現(xiàn)醫(yī)療資源的有效配置和利用至關(guān)重要。這種評價(jià)方法基于循證醫(yī)學(xué)的原則，結(jié)合經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的工具和框架，通過綜合現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)和經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，以評估中醫(yī)藥治療的效果和經(jīng)濟(jì)效益。

1 資料與方法

1.1 效果指標(biāo)獲得

本研究效果指標(biāo)來源于已完成的Meta 分析報(bào)告，療效指標(biāo)為心絞痛療效顯效率。根據(jù)2002 年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]標(biāo)準(zhǔn)：心絞痛顯效定義為主要癥狀消失，心絞痛積分減分率需在70%以上，心電圖恢復(fù)正常或接近正常水平。

1.2 成本參數(shù)獲得

本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，考慮使用復(fù)方龍血竭膠囊治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病穩(wěn)定型心絞痛（心血瘀阻證）帶來的衛(wèi)生資源的消耗和患者的獲益情況。根據(jù)Meta 分析，兩組治療方案安全性較好，所以不考慮兩種藥品不良反應(yīng)的處理成本。

1.2.1 藥品成本 試驗(yàn)組使用復(fù)方龍血竭膠囊，對照組使用復(fù)方丹參膠囊。計(jì)劃使用米內(nèi)網(wǎng)2021 年最新公開中標(biāo)價(jià)確定兩種藥品價(jià)格。將各地中標(biāo)價(jià)格的均值作為藥品價(jià)格的基準(zhǔn)，通過計(jì)算不同治療方案的平均藥品成本，可以評估其在經(jīng)濟(jì)性方面的表現(xiàn)。對于敏感性分析，可以考慮使用最高和最低中標(biāo)價(jià)格作為極端情況來評估藥品價(jià)格的影響。通過比較不同價(jià)格范圍下的成本-效果結(jié)果，可以了解藥品價(jià)格變動(dòng)對研究結(jié)論的影響程度。在進(jìn)行基礎(chǔ)分析時(shí)，由于模擬時(shí)間較短，不考慮貼現(xiàn)。藥物劑量根據(jù)效果指標(biāo)來源的Meta 分析數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算。

1.2.2 不同干預(yù)措施的直接醫(yī)療成本 從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評估時(shí)，需要考慮直接醫(yī)療成本和藥物成本等因素。在直接醫(yī)療成本方面，可以按照實(shí)際發(fā)生的成本對醫(yī)師服務(wù)費(fèi)、檢查費(fèi)、治療費(fèi)等進(jìn)行計(jì)算。這意味著將實(shí)際發(fā)生的費(fèi)用納入經(jīng)濟(jì)評估模型中，以準(zhǔn)確反映發(fā)展醫(yī)療資源的使用成本。而在藥物成本方面，可以根據(jù)實(shí)際使用的藥物劑量和價(jià)格來計(jì)算。這意味著需要考慮藥物的購買價(jià)格、用藥頻率和使用持續(xù)時(shí)間等因素，以獲得實(shí)際的藥物成本。從已發(fā)表的研究中可獲得治療的成本費(fèi)用，根據(jù)2017—2019 年居民消費(fèi)價(jià)格指數(shù)（CPI）[10]進(jìn)行價(jià)格計(jì)算，得到冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病穩(wěn)定型心絞痛的平均治療費(fèi)用。并計(jì)算兩種治療方案的直接醫(yī)療成本。2021 年11 月于米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索得到復(fù)方龍血竭膠囊與復(fù)方丹參膠囊的藥品價(jià)格情況見表1。

表1 藥品成本信息

從2021 年由張學(xué)斌等[11]發(fā)表的研究中獲得治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病穩(wěn)定型心絞痛的平均治療費(fèi)用，基礎(chǔ)值為2 184.00 元，最小值為482.00 元，最大值為5 997.60 元，由于該研究開展時(shí)間為2017年，與目前消費(fèi)價(jià)格不同，為更貼近目前醫(yī)療保健消費(fèi)價(jià)格，本研究根據(jù)2017—2019 年的CPI 進(jìn)行價(jià)格調(diào)整，得到治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病穩(wěn)定型心絞痛的平均治療費(fèi)用，基礎(chǔ)值為2 332.58 元，最小值為514.79 元，最大值為6 405.63 元。復(fù)方龍血竭膠囊組治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病穩(wěn)定型心絞痛的直接醫(yī)療成本=平均費(fèi)用+復(fù)方龍血竭膠囊費(fèi)用，基礎(chǔ)值為2 786.18 元，最小值為940.67 元，最大值為7 300.23 元；復(fù)方丹參膠囊組治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病穩(wěn)定型心絞痛的直接醫(yī)療成本=平均費(fèi)用+復(fù)方丹參膠囊費(fèi)用，基礎(chǔ)值為2 451.02 元，最小值為527.39 元，最大值為6 599.67 元。

1.3 經(jīng)濟(jì)性評價(jià)

在研究中，使用軟件TreeAge Pro 2018 構(gòu)建決策樹模型結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行成本-效果分析和敏感性分析。基礎(chǔ)分析使用成本-效果分析的方法，用于評估治療方案的經(jīng)濟(jì)性和療效。并基于2020 年的人均可支配收入（32 189 元[12]）為閾值假設(shè)，測算增量成本-效果比。在敏感性分析中，考慮了兩種藥物的單價(jià)、患者的服藥依從性、服藥天數(shù)以及兩組效果參數(shù)等多個(gè)變量（表2）。兩種藥品價(jià)格的基礎(chǔ)值、最小值、最大值參考米內(nèi)網(wǎng)中標(biāo)價(jià)。兩組效果參數(shù)基礎(chǔ)值參照Meta 分析，研究中采用了基礎(chǔ)值上下浮動(dòng)20%作為效果參數(shù)的上下限。通過對這些變量進(jìn)行不同取值的模擬，可以評估其對研究結(jié)果的影響，并進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性和可靠性。單因素敏感性分析的結(jié)果以旋風(fēng)圖展示。采用二階蒙特卡洛模擬進(jìn)行概率敏感性分析，進(jìn)行1 000 次蒙特卡洛模擬，驗(yàn)證不同概率下的結(jié)果差異，并使用成本-效果可接受曲線展示概率敏感性分析結(jié)果。

表2 單因素敏感性分析參數(shù)設(shè)定

2 結(jié)果

2.1 Meta 分析心絞痛療效顯效率

兩項(xiàng)研究[13-14]干預(yù)措施為復(fù)方龍血竭膠囊vs.復(fù)方丹參膠囊，研究間同質(zhì)性較好（P=0.46，I2=20%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：復(fù)方龍血竭膠囊治療穩(wěn)定性心絞痛的顯效率優(yōu)于復(fù)方丹參膠囊[RR=1.53，95%CI（1.11～2.09），P=0.009]。見圖1。

圖1 心絞痛療效顯效率森林圖

2.2 成本-效果分析

將復(fù)方龍血竭組和復(fù)方丹參組治療方案的費(fèi)用及效果參數(shù)代入模型結(jié)構(gòu)進(jìn)行成本-效果分析。復(fù)方龍血竭膠囊組和復(fù)方丹參膠囊組的直接醫(yī)療成本基礎(chǔ)值分別為2 786.18 元和2 451.02 元，效果分別為31%和20%，復(fù)方龍血竭膠囊組的成本高于復(fù)方丹參膠囊組，但獲得的效果上有明顯的優(yōu)勢，增量成本為335.16 元，增量效果為11%。兩組的增量成本-效果比為3 046.91 元，即相比于復(fù)方丹參膠囊，使用復(fù)方龍血竭膠囊治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病穩(wěn)定型心絞痛（心血瘀阻證），每多使1 例患者達(dá)顯效療效需多花費(fèi)3 046.91 元。

如果患者的意愿支付（WTP）價(jià)格高于3 046.91 元，則復(fù)方龍血竭膠囊更具有經(jīng)濟(jì)性，否則復(fù)方丹參膠囊更具有經(jīng)濟(jì)性。以2020 年人均可支配收入（32 189 元）為基礎(chǔ)分析的參考閾值，研究得出的增量成本-效果比小于人均可支配收入的10%。因此，可以認(rèn)為在這個(gè)假設(shè)下，復(fù)方龍血竭膠囊比復(fù)方丹參膠囊更具有經(jīng)濟(jì)性。

2.3 敏感性分析

2.3.1 單因素敏感性分析 針對模型涉及的6 個(gè)主要參數(shù)進(jìn)行單因素敏感性分析，復(fù)方龍血竭膠囊組的顯效率效果參數(shù)對研究結(jié)果影響最大；同時(shí)，復(fù)方龍血竭膠囊藥品單價(jià)對結(jié)果的影響也較大，直接涉及治療成本的變化；服藥依從性、服藥天數(shù)、復(fù)方丹參膠囊藥品單價(jià)及顯效率效果參數(shù)對研究結(jié)果影響較小。見圖2。

圖2 單因素敏感性分析

2.3.2 概率敏感性分析 假設(shè)成本參數(shù)按照Gamma分布，效果參數(shù)按照Beta 分布，患者用藥依從性以及用藥天數(shù)遵循Uniform 分布規(guī)律。將這些參數(shù)導(dǎo)入Tree Age Pro 2018 軟件，進(jìn)行概率敏感性分析，并進(jìn)行了1 000 次二階蒙特卡洛模擬。以患者WTP 的范圍為0～32 189 元為假設(shè)，通過這樣的設(shè)定，得出了成本-效果可接受曲線，如圖3 所示。結(jié)果顯示，當(dāng)患者WTP 值低于4 300 元時(shí)，復(fù)方龍血竭膠囊成為更經(jīng)濟(jì)的選擇的概率超過復(fù)方丹參膠囊。然而，當(dāng)患者WTP 值4 300 元時(shí)，復(fù)方龍血竭膠囊組比復(fù)方丹參膠囊組更經(jīng)濟(jì)的概率就會(huì)超過50%。概率敏感性分析與基礎(chǔ)分析結(jié)果基本吻合，表明基礎(chǔ)分析結(jié)果相對穩(wěn)定。

圖3 成本-效果可接受曲線

根據(jù)1 000 次蒙特卡洛模擬的結(jié)果，通過增量成本-效果散點(diǎn)圖可觀察到，99.5%的散點(diǎn)位于患者WTP 閾值線下方。這意味著復(fù)方龍血竭膠囊組在成本-效果方面可能更具經(jīng)濟(jì)性。見圖4。

圖4 增量成本-效果散點(diǎn)圖

3 討論

傣醫(yī)起源于古印度醫(yī)學(xué)，經(jīng)長期發(fā)展沉淀，形成了具有自身特色的“四塔五蘊(yùn)”學(xué)說[15]，認(rèn)為心屬土塔，在傣語中心稱之為“zai”，具有因緣集合之義，在傣醫(yī)中心的功能主要體現(xiàn)在3 個(gè)方面：1）心是全身的中心，統(tǒng)領(lǐng)人的身體與意識(shí)；2）心的功能源于因緣集合，形成于胚胎，并發(fā)展為神、識(shí)，這表明在傣族文化中，心被認(rèn)為是一種自然賦予的功能；3）心在滋養(yǎng)全身的過程中，受到人的神、志、意、思的影響，同時(shí)四者均依心而動(dòng)“四塔連心”，以土塔為中心，類似于宇宙中太陽的位置與作用[16]。

傣醫(yī)認(rèn)為心病的防治可以采用“通利三盤”的治療方法，三盤分別為上盤（頭面、心、肺、上肢）、中盤（肝、膽、脾、胃、胸腺）、下盤（腎、膀胱、大小腸、二陰、下肢）；三盤以通為用，以通為常，如若三盤不通，則水血、風(fēng)氣運(yùn)行受阻，繼而發(fā)病。通氣活血為常用的治療法則[15,17]。

傣醫(yī)認(rèn)為龍血竭（傣名“埋嘎篩”，被認(rèn)為是佛祖祛除“帕雅攏”病毒邪氣的圣藥）[18]屬于八大要方中之“雅桑”，味清香、淡、微澀，性平，入水塔（阿波塔），具有補(bǔ)“塔攏”和補(bǔ)“佤約塔”的作用[19]，用于胸腹痞悶、脹滿不適、心慌心跳（傣名“攏栽線”）、止痛、活氣血、消腫通絡(luò)等[17]，以之為君藥，發(fā)揮其傣藥優(yōu)勢，配伍三七為臣藥，味甘微苦，性溫，具有散瘀止血、活血定痛之功效；冰片為佐使藥，味苦，性辛涼，具有通諸竅、散郁火、生肌止痛之效；龍血竭、三七既活血又止血，化瘀不傷正，且三七也具有補(bǔ)血的作用，使得闔效既活血又補(bǔ)血，補(bǔ)而不滯，冰片引經(jīng)佐使，三藥合用共奏活血化瘀、通絡(luò)止痛之效。

本研究基于較高質(zhì)量Meta 分析以心絞痛療效顯效率作為效果指標(biāo)分析復(fù)方龍血竭膠囊治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病穩(wěn)定型心絞痛（心血瘀阻證），對照復(fù)方丹參膠囊，以2020 年人均可支配收入作為患者WTP 閾值假設(shè)下，復(fù)方龍血竭膠囊更具經(jīng)濟(jì)性，研究結(jié)果具有穩(wěn)定性。

目前尚無關(guān)于復(fù)方龍血竭膠囊的經(jīng)濟(jì)性研究發(fā)表，多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，復(fù)方龍血竭膠囊在改善心絞痛的顯效率和提高患者獲益等方面具有一定效果[12,20-22]，但在經(jīng)濟(jì)性方面研究相對較少。現(xiàn)代藥理藥效學(xué)研究表明，復(fù)方龍血竭膠囊具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌血運(yùn)，降低心肌耗氧量，保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。本研究結(jié)果顯示，使用復(fù)方龍血竭膠囊治療心絞痛成本高于對照組，但顯效率也高于對照組。

在本研究中，將2020 年人均可支配收入作為患者WTP 閾值的假設(shè)是有局限性的。這一假設(shè)是根據(jù)既定數(shù)據(jù)和條件進(jìn)行的，未來的實(shí)際情況可能會(huì)有變化，因此結(jié)論需要在當(dāng)下的最新環(huán)境下進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。由于公開數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)間和數(shù)據(jù)的可得性限制，統(tǒng)一參考閾值、藥品單價(jià)和醫(yī)療保健CPI 到相同的年份可能會(huì)存在困難。這可能造成數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確或不全面性，從而影響到結(jié)果的準(zhǔn)確性；受限于數(shù)據(jù)的可得性，僅就患者治療后心絞痛療效顯效率指標(biāo)進(jìn)行短期成本-效果分析，將心絞痛的其他療效指標(biāo)與經(jīng)濟(jì)效益相結(jié)合，進(jìn)行短期和長期的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型評估，將有助于進(jìn)一步提高研究結(jié)果的外推性和實(shí)用性。這樣的綜合評估能夠更全面地考慮治療效果和成本-效益在不同時(shí)間范圍內(nèi)的變化。在短期評估方面，可以考慮使用諸如癥狀緩解程度、生命質(zhì)量改善程度等指標(biāo)來衡量藥物治療的效果。這些指標(biāo)可以更全面地反映患者在短期內(nèi)對藥物治療的反應(yīng)和改善。而在長期評估中，可以考慮使用更持久的指標(biāo)，如心臟事件發(fā)生率、再次入院率、生存率等，以衡量藥物治療對心絞痛患者長期結(jié)果的影響。通過結(jié)合這些不同的療效指標(biāo)，并進(jìn)行綜合的經(jīng)濟(jì)學(xué)模型評估，可以得出更全面和可靠的研究結(jié)果，從而為醫(yī)療決策提供更有力的支持和指導(dǎo)。在未來的研究中，可結(jié)合心絞痛的其他療效指標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步的數(shù)據(jù)挖掘，以獲取更多相關(guān)數(shù)據(jù)和信息，進(jìn)一步驗(yàn)證和支持研究結(jié)果。