晚期卵巢無性細胞瘤合并卵黃囊瘤自發腫瘤溶解綜合征1例

馮 貝

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院婦產科,湖北省武漢市 430022

1 病例資料

患者女,18歲,因發現盆腔包塊首次就診于我院婦產科,婦科彩超:盆腹腔巨大囊實性混合包塊,考慮左附件來源。遂入院行相關術前準備,入院1周后因月經來潮出院,出院后1周再次入院,患者平素月經規律,否認性生活史,半個月前自覺腹圍增加,有腹脹不適,檢查發現盆腔巨大包塊,后無法平臥,偶有便秘和心悸。既往無特殊病史。

入院后查體:體溫36.7℃,脈搏117次/min,血壓129/57mmHg(1mmHg=0.133kPa),?？撇轶w:腹部膨隆,可觸及一巨大腫塊,上至劍突下三橫指,右側達右鎖骨中線,左側達左腋前線,質中,活動欠佳,無明顯壓痛及反跳痛,因患者無性生活,未行陰道內診。

實驗室檢查:血甲胎蛋白(AFP)>2 000μg/L,癌抗原125(CA125)189.1U/ml,乳酸脫氫酶(LDH)2 311U/L,B型腦尿鈉肽(BNP)918.8pg/ml,尿素氮11.3mmol/L,肌酐160.6μmol/L,血鈉127.3mmol/L,血氯88.8mmol/L,血總二氧化碳14.7mmol/L,血鉀5.79mmol/L,血鈣1.99mmol/L,血磷2.67mmol/L,血尿酸1 102.2μmol/L,腎小球濾過率40ml/(min·1.73m2)。

影像學檢查:婦科彩超示子宮大小為4.1cm×3.7cm×2.9cm,內膜清晰,厚4mm,探及右附件區未見異常,子宮前上方探及一囊實混合回聲團,大小約22cm×18cm×15cm,其內實性成分見血流信號,連于左宮旁,右側腹見最大前后徑約15.4cm液性暗區,左側腹見最大前后徑約12.3cm液性暗區。腹盆腔磁共振平掃示:盆腹腔內見巨大囊實性腫塊,最大直徑約25cm,以實性成分為主,并與左附件界限不清,盆腹腔腹膜結節狀增厚強化,腹膜后淋巴結增多,部分腫大并局部融合,較大者位于左腎與腹主動脈間隙,周圍截面大小為2.7cm×4.7cm。

診療經過:患者盆腹腔巨大腫瘤及實驗室檢查顯示高尿酸血癥、高血鉀、高血磷、低血鈣和急性腎功能不全(見表1),初步診斷腫瘤溶解綜合征,同時患者存在嚴重低鈉血癥和低氯血癥,經過一系列堿化尿液、降血鉀、降尿酸及升高血鈉和血氯等治療改善患者的血電解質水平。盡管存在極大的手術和麻醉風險,如巨大腫瘤組織及腹水壓迫造成的高腹壓,壓迫心臟大血管及肺部,腫瘤消耗引起的高分解代謝和休克狀態等,但與患者及家屬溝通后強烈要求行手術治療。入院后第3天行手術,術中,腹腔內可見約7 500ml血性腹水及大量游離糟脆病灶團,左側輸卵管傘端可見明顯菜花樣病灶,左卵巢囊實性腫物,大小約22cm×24cm×18cm。子宮及右附件未及明顯異常。大網膜攣縮呈餅狀,表面見結節病灶累及。陶氏腔癌灶侵犯呈封閉狀態,盆腹腔腹膜表面、腸管、肝腎間隙及膈下可見大量膠凍狀魚肉樣病灶,融合成團,與周圍組織分界不清,質地腐脆易出血。切除左附件送快檢,快檢提示:左卵巢惡性生殖細胞腫瘤。遂行左附件切除術+大網膜切除術+腹腔內病灶切除術。術后病理示:(1)左卵巢惡性混合性生殖細胞腫瘤伴壞死(無性細胞瘤+卵黃囊瘤)。(2)左輸卵管卵黃囊瘤。(3)腹腔內病灶可見卵黃囊瘤累及。(4)大網膜可見卵黃囊瘤累及。(5)腹水查見惡性腫瘤細胞(見圖1)。術后因失血性休克和腎功能障礙轉入重癥監護室,行抗休克等對癥支持治療好轉后,術后第6天轉入普通?？撇》?結合惡性生殖細胞腫瘤生長迅速及對化療高度敏感的特征,術后第8天遂行博來霉素及依托泊苷和鉑類的化療,化療后患者發生持續性Ⅳ度骨髓抑制,反復高熱和肺部感染,術后第17天患者突發血壓、心率及血氧飽和度下降,意識喪失,緊急搶救后轉入重癥監護室,給予維持生命治療和護腦、抗感染、吸痰、升血小板及白細胞等對癥治療?；颊呒覍俳浬髦乜紤]后一致要求自動出院,放棄治療。

左側性卵巢無性細胞瘤(HE×40) 腹腔轉移的卵黃囊病灶(HE×40)

表1 腫瘤溶解綜合征的診斷與治療中相應實驗室指標變化

2 討論

卵巢惡性生殖細胞腫瘤(Malignant ovarian germ cell tumors,MOGCT) 是一組起源于胚胎原始生殖細胞的異源性腫瘤,約占卵巢惡性腫瘤的3%,好發于青少年女性和兒童,主要組織病理類型包括無性細胞瘤、未成熟畸胎瘤、卵黃囊瘤、胚胎瘤、原發性絨癌和混合性生殖細胞腫瘤等[1]?；旌闲蜕臣毎[瘤(Mixed germ cell tumor,MGCT)通常是包括2種或2種以上的惡性生殖細胞腫瘤成分組成的腫瘤,最常見的為無性細胞瘤與卵黃囊瘤混合。卵巢無性細胞瘤惡性程度中等,其分泌的乳酸脫氫酶(LDH)常異常升高,治療后顯著下降,對放療敏感。卵黃囊瘤惡性程度高,生長迅速,易早期轉移,對化療敏感,其分泌的甲胎蛋白(AFP)能作為診斷和病情監測的腫瘤標志物。卵巢惡性生殖細胞腫瘤生長迅速,患者通常以腹痛、腹脹及盆腹腔包塊為首發癥狀,臨床上診斷時多處于早期階段,MOGCT對以鉑類為基礎的化療反應良好,因此MOGCT經過手術和化療綜合治療,5年生存率可達90%以上[2]。因MOGCT好發于年輕婦女,因此治療上通常需要考慮保留生育能力及化療的長期毒性,如對卵巢功能的影響。Ⅰ期的無性細胞瘤手術治愈率高,術后無須輔助化療,但對于晚期無性細胞瘤和任何期別的卵黃囊瘤,保留生育能力的手術及術后輔助化療是推薦的治療方案。目前國際上對于有生育需求的卵巢惡性生殖細胞腫瘤進行保留生育功能的手術,即切除患側附件及肉眼可見病灶,保留正常的子宮及對側卵巢,無論什么期別的均可,關于是否行大網膜切除及淋巴結活檢存在一定爭議,因為手術的目的是盡量切除腫瘤,使化療能發揮最大療效,是否行全面分期手術對預后影響不大,而且不影響患者的妊娠率[3]。目前一線化療方案為博來霉素、依托泊苷聯合順鉑化療(BEP),術后輔助3～5個療程的BEP化療。MOGCT經過綜合治療后需定期隨訪監測,如果患者完成生育后可考慮行根治性手術治療。

腫瘤溶解綜合征(Tumor lysis syndrome,TLS)是一種危及生命的腫瘤急癥,臨床表現有惡心、嘔吐、發熱、乏力、胸悶、喘憋、腹痛、尿量減少、水腫、手足搐搦、癲癇發作、關節疼痛或沒有特異性癥狀,主要是腫瘤細胞短期內大量溶解時釋放出細胞內代謝產物,引起高尿酸血癥、高血鉀、高血磷、低血鈣和急性腎功能衰竭等一系列改變,嚴重時引起心搏驟停或猝死。大多發生在化療后第1～7天,也可見于放療、靶向治療和激素治療等,少數發生在化療前,即腫瘤細胞自行裂解。腫瘤溶解綜合征好發于血液系統腫瘤,最常見于急性淋巴細胞白血病和Burkitt淋巴瘤[4],也見于某些實體腫瘤,如卵巢的惡性生殖細胞腫瘤中自發性腫瘤溶解綜合征的發生率最高,可能與惡性生殖細胞腫瘤的生長迅速相關[5]。TLS診斷采用的是Cairo-Bishop標準,實驗室腫瘤溶解綜合征是指在化療開始的前3d和后7d內,滿足下列異常中任意兩項:(1)尿酸超過476μmol/L或增加25%;(2)血鉀超過6.0mmol/L或增加25%;(3)磷≥ 2.1mmol/L(兒童)或≥ 1.45mmol/L(成人)或增加25%;(4)鈣≤ 1.75mmol/L或減少25%。臨床腫瘤溶解綜合征是指滿足實驗室腫瘤溶解綜合征標準同時合并以下任意一項:(1)血肌酐超過1.5倍年齡校正的正常上限;(2)心律失?；蜮?(3)癲癇[6]。鑒別診斷:需要與惡性腫瘤合并腎功能不全相鑒別。TLS發生的高危因素有腫瘤負荷過大、乳酸脫氫酶水平超過1 500IU、白細胞計數超過25×109/L、腫瘤廣泛轉移、對化療敏感等。有專家對TLS風險進行分層管理,根據腫瘤病理類型、腫瘤負荷、所使用的細胞毒性藥物、初次診斷的年齡以及基礎腎功能狀態,分低、中、高三個風險,針對不同層次的風險進行相應層次的預防措施,能更加有效而安全地應對TLS[7]。

腫瘤溶解綜合征的治療包括靜脈補液、堿化尿液、降尿酸、糾正電解質紊亂、保護腎功能,嚴重時需要透析治療。腫瘤溶解綜合征的治療重在預防,根據高危因素進行風險分層管理,及早實施預防措施,如嚴密監測24h出入水量、給予靜脈水化和藥物降尿酸處理。對于細胞毒性治療后發展TLS的高?；颊?在進行細胞毒治療后每4～6h需要進行血乳酸脫氫酶、尿酸、肌酐值、電解質監測。最重要的預防措施是靜脈水化,保證每小時100ml尿量可以改善腎小球濾過和滲透作用、降低酸中毒、促進尿酸和磷酸排出[8]。

本例患者的診療存在不及時的遺憾,文獻報道針對某些極高危的惡性生殖細胞腫瘤,如生命體征不平穩、合并大量胸水腹水、腫瘤巨大的卵黃囊瘤患者可以先行1個療程的新輔助化療, 再進行腫瘤細胞減滅手術,與初始腫瘤細胞減滅術相比,具有更高的腫瘤細胞清除率、更少的圍手術期并發癥和更長的無進展生存期[9]。本例患者從發現盆腔巨大腫物到進行手術經歷了20d,主要是因為月經來潮而推遲手術,在等待手術的過程中,腫瘤生長迅速,患者治療前已發生自發性腫瘤溶解綜合征,提示此患者處于TLS的高風險組,患者化療后沒有再次發生TLS,因為此時腫瘤已大部分切除。但因為腫瘤的高分解代謝,術前已經處于惡病質狀態,受到手術及化療的雙重打擊,患者發生了嚴重的Ⅳ度骨髓抑制,繼發感染性休克和肺部感染,預后較差。臨床上還存在其他延誤手術時間的情況,因此可以根據病情優先選擇新輔助化療,待患者情況穩定后行手術治療。盡管隨著臨床上化療方案的完善,如TIP方案(紫杉醇、異環磷酰胺、順鉑)和大劑量化療加造血干細胞移植等,對惡性生殖細胞腫瘤的預后有很大提高,但本例患者惡性腫瘤進展迅速,且合并自發腫瘤溶解綜合征,雖然術前已糾正了電解質及酸堿失衡和改善了腎功能水平,但患者術后及化療后發生嚴重的并發癥。未經治療的腫瘤溶解綜合征可能是致命的,因為嚴重的電解質紊亂和急性腎衰可能會引起惡性心律失常甚至危及生命。因此臨床上針對病情進展迅速且有手術機會的惡性腫瘤患者,要詳細評估病情后盡早安排治療,同時嚴密監測患者的血乳酸脫氫酶、尿酸、肌酐值、電解質水平,及時給予靜脈水化等預防措施,來改善患者預后。