中腦導水管周圍灰質參與痛覺調控的研究進展

代長奇 余良主 熊 麗

湖北科技學院醫學部藥學院,湖北省咸寧市 437000

疼痛是指由刺激引起的機體生理功能紊亂或組織損傷所致的一種主觀感覺,屬于一種病理性感覺,疼痛不僅會影響個體的心理狀態、情感需求、人格特征等,最主要會對身體產生明顯的不良影響,從而產生各類并發癥,一些較嚴重的并發癥甚至是致死,如心肌梗死、高血壓、腦出血等。因疼痛其作用是通知實際或潛在的組織損傷,所以通常被描述為身體的警報系統。疼痛的感知依賴于傷害性輸入和中樞神經系統之間調節的動態平衡。病理性疼痛的發病機制非常復雜,涉及整個神經軸的結構、生理和病理變化。常見的病理性疼痛主要包括炎癥性痛(Inflammatory pain)、神經病理性痛(Neuropathic pain, NP)和癌痛等[1]。有研究發現,病理性疼痛的患病率在顯著上升,目前臨床上的止痛藥對病理性疼痛的效果較差,且有較高的耐受性和依賴性等副作用風險。病理性疼痛不能得到有效控制,使得其治療研究成為熱點。盡管炎癥性疼痛的發生機制尚未完全闡明,但其中樞和外周機制已被學者認可。本文綜述了中腦導水管周圍灰質(Periaqueductal gray,PAG)參與痛覺調控的研究進展,為疼痛的預防或治療提供新的思路。

1 中腦導水管灰質的結構功能特性

中腦導水管周圍灰質是位于腦干的一種神經元細胞群,主要分布于腦干,少量分布于海馬及下丘腦。它是在胚胎時期發育過程中于腦干內形成的一種功能很重要的神經元,是脊索動物種屬中保存良好的中腦區域,并且在嚙齒動物、貓和人中具有相似的比例大小(高達中腦的10%)。PAG位于中腦中心,人的PAG長約14mm,寬4～5mm,Beitz AJ等[2]提出了PAG的形態學分區概念,可將PAG分為四個部分:腹外側(ventrolateral PAG,vlPAG)、外側(lateral PAG,lPAG)、背外側(dorsolateral PAG,dlPAG)和背內側(dorsomeidal PAG,dmPAG)。每個亞區都參與不同的功能(自主神經系統、性行為、焦慮、疼痛和鎮痛),并包含不同的受體集合。PAG是降痛調節系統的關鍵,該系統可以對疼痛產生促進和抑制作用。例如,強烈的壓力和恐懼與下行抑制和痛覺減退有關,而炎癥和神經損傷與下行促進、痛覺過敏和疼痛有關。該系統通過口腹內側髓質調節脊髓背角水平的傷害性神經傳遞,并且通過下行延髓頭端腹內側髓(Periaqueductal gray rostroventral medulla,PAG-RVM)途徑促進中樞敏化、繼發性痛覺過敏的發生而發揮調節作用[3]。PAG含有多種神經肽、細胞因子、內分泌激素和神經遞質,與前腦、腦干、脊髓痛覺神經元和三叉神經核Ⅰ層有密切接觸。因此,PAG是參與疼痛調制處理和接收痛覺輸入的網絡關鍵組成部分。有證據表明,傷害性區域與PAG之間的功能相互作用發生了改變,這可能導致患者異常性疼痛的發展。PAG與大腦其他區域有廣泛的聯系。PAG不僅接收來自前額葉皮層、島葉皮層、杏仁核、下丘腦、中腦、腦橋、延髓和脊髓的投射,而且還將投射發送到丘腦、下丘腦、中腦、腦橋、延髓和脊髓。

2 PAG與炎癥痛相關研究

炎癥性疼痛是外科手術引起的傷口細菌或病毒感染引起炎癥和周圍組織損傷引起的疼痛,是臨床上最常見的疼痛類型,其機制是由于外周組織損傷,局部產生某些炎性介質,引起傷害性感受器的激活,上行傳導至大腦所引起的一種疼痛。根據疼痛持續時間的不同,炎癥可分為急性炎癥痛和慢性炎癥痛。急性炎癥痛一般持續時間較短,臨床上以發紅、腫脹、疼痛等為主要癥狀;慢性炎癥疼痛的時間通常數月或幾年以上,常由急性炎癥所演變而成,但同時致炎因素的持續性影響也會引起慢性發炎疼痛的出現。但是,不管是急性炎癥或者慢性炎癥,疼痛都是其表現之一。

Wilson-Poe AR等[4]研究表明持續的炎癥性疼痛導致大鼠PAG突觸體中CB1受體表達上調。由于這種增強的蛋白質表達不伴有CB1 mRNA的增加,因此炎癥性疼痛很可能促進現有CB1蛋白插入PAG中的神經元膜。或者,考慮到CB1受體的突觸前分布,CB1上調可能發生在其他大腦區域的傳入投射上,可以解釋在PAG中觀察到的CB1蛋白和mRNA表達之間的差異。也有研究數據表明,GPR55在炎癥性疼痛的下行疼痛調節系統中起作用,對PAG中GPR55作用的阻斷可以驅動下降疼痛調節系統以減輕炎癥性疼痛,表明未能阻斷GPR55在PAG中作為炎癥性疼痛大腦機制的作用。為了支持GPR55在下行疼痛調節系統中的作用,PAG中的這種受體已被證明參與神經性疼痛[5],并且GPR55的外周阻塞不影響炎癥性疼痛,支持GPR55在疼痛控制中的核心作用。既往研究已經表明內源GPR55配體LPI的水平在角叉菜膠注射大鼠的尾延髓中增加。此外,在PAG中施用LPI可顯示出傷害性作用。因此,PAG中的GPR55參與疼痛控制的一種潛在機制是在炎癥性疼痛期PAG中LPI的內源性水平增加,導致GPR55的激活增加,促進下行疼痛傳遞,并且阻斷LPI對該受體的作用導致疼痛抑制。數據顯示,ML-55對GPR193的藥理學阻斷產生獨立于CB1的鎮痛作用,表明GPR55是致力于CB1副作用的鎮痛治療策略的潛在靶點且表明GPR55在下降疼痛調節系統中起著關鍵作用[6]。

3 PAG與神經病理性疼痛相關研究

神經病理性疼痛是一種由外周或中樞神經系統損傷或功能不良引起的一種常見的慢性疼痛狀況,常影響患者心理健康和社會功能,導致生活質量下降,對個體和社會造成沉重負擔。科學研究表明,神經性疼痛是周圍和中樞神經系統信號傳導過程復雜變化的結果。目前神經性疼痛的治療是因果導向的,但也使用藥物和非藥物方法對癥靶向鎮痛。Luo H等人[7]發現PAG 在疼痛處理中由下降和上升途徑組成的事實一致。它涉及與疼痛相關的多種功能,作為必不可少的細胞核。調節PAG 中的不同振蕩活動可以治療慢性疼痛患者疼痛體驗的特定維度。程祝強等[8]通過研究神經病理性疼痛大鼠中腦導水管周圍灰質中P2X7受體(P2X7receptor,P2X7R)的分布和表達變化規律,發現P2X7R參與慢性神經病理性疼痛在中腦節段的調控。 冀玉萍等[9]在探討不同性別神經病理性疼痛大鼠中腦導水管周圍灰質腹外側區(vLPAG)γ-氨基丁酸A型α3亞基(GABAAα3)受體表達的差異時發現,神經病理性疼痛雌性大鼠較雄性大鼠更敏感,vLPAG處GABAAα3受體表達的上調可能與大鼠痛閾降低有關。在Junting Huang 等[10]研究中,杏仁核(BLA)—內側前額葉皮層(PFC)—導水管周圍灰質(PAG)—脊髓通路的基底外側復合體被確定,對于周圍神經損傷后機械和熱超敏反應的發展至關重要。

研究表明,神經損傷通過減少內源性大麻素調節,增強了從BLA到位于前緣PFC內側的抑制性中間神經元的突觸輸入。這些增強的突觸連接介導了從PFC到腹側PAG及其下游目標的前饋抑制。光遺傳學方法結合體內藥理學揭示BLA-PFC-PAG連接通過減少脊髓疼痛信號的下行去甲腎上腺素能和5-羥色胺能,來改變疼痛行為。因此,確定了對疼痛處理至關重要的長程腦回路,并可能用于靶向神經病理性疼痛。這條通路如何與參與疼痛信號調節的其他腦結構相互作用將是未來研究的一個重要領域,確定該研究中檢查的通路如何與參與疼痛信號皮質調節的其他回路相互作用將至關重要。此外,研究發現前扣帶回皮質—脊髓和S1/S2-脊髓連接有助于神經性疼痛信號的處理[11],并且可能在下行疼痛調節中發揮重要作用,不同的途徑可能參與不同類型的急性和慢性疼痛狀態。目前的研究結果與觀察結果一致,即在關節炎大鼠模型中,mPFC的BLA輸入增強與疼痛相關認知缺陷相關[12]。另外,最近關于人類功能性磁共振成像的研究顯示[13],PFC和PAG之間存在疼痛信號通信,因此支持在嚙齒動物腦之外的相關性。這些數據暗示了通過非侵入性BLA-mPFC-vlPAG神經軸對抗神經性疼痛患者中的機械異常性疼痛和熱痛覺過敏的可能策略。劉濤燕等[14]提出,當外周組織損傷時會促進大腦PAG內含GluA2亞基的AMPA受體的內化,抑制含GluA2亞基的內化能緩解外周損傷導致的痛敏,可以作為一種新的靶點來治療外周組織損傷引起的疼痛;另外伏核中AMPA受體可能也參與了神經痛的調節或傳遞,為痛覺調節機制提供了新的思路。

4 PAG與癌癥痛相關研究

癌癥是全球第二大死因,由于人口老齡化和不健康生活方式的出現,癌癥發病率迅速上升。疼痛是癌癥中最常見和最嚴重的癥狀之一,會干擾患者生活的各個方面,包括日常活動、社交功能、睡眠質量和認知功能。癌性疼痛常見的原因包括癌腫本身以及其轉移到骨骼、內臟或神經所產生的疼痛,以及抗癌藥物引起的組織或神經損傷有關的疼痛。目前,常見的治療藥物為對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥和阿片類藥物。由于這些藥物的限制性療效及副作用,對癌癥痛治療存在很大不足,已成為一個公共衛生問題。因此,癌癥痛病理機制及相關鎮痛藥物開發研究具有重要的臨床價值和社會價值。

最近的研究發現,持續性疼痛模型中的痛覺過敏與自上而下的調節回路激活有關,包括下行的易化或抑制。腹外側導水管周圍灰質(vlPAG)在下行疼痛調節網絡中是至關重要的,并調節通過延髓頭端腹內側區對疼痛傳播的抑制性或興奮性控制(RVM)。疼痛信號通過RVM投射到大鼠脊髓背角,激活下行疼痛調節網絡進而加重疼痛。然而,在vlPAG回路的下行易化中,負責損傷觸發突觸可塑性的機制尚不清楚。研究表明[15],NF-κB在脊髓背角上調并磷酸化,從而促進了骨癌痛的研究進展。在探索一氧化氮時(NO)—誘導的傷害性超敏反應,在給予NO供體后,PAG和丘腦中檢測到NF-κB活化增加[16]。該研究還證實了NF-κB活化增加。NF-κB在vlPAG中受到刺激,參與星形細胞CXCL 1和神經元CXCR 2之間的串擾,從而成功建立骨癌痛模型(CIBP)。這些觀察結果表明NF-κB與CIBP密切相關。

臨床上,聯合應用阿片類藥物以增強抗傷害感受和降低耐受性的研究日益受到關注。Wu LX等[17]研究了地佐辛(一種μ-和κ-阿片受體激動劑/拮抗劑)對嗎啡耐受性的影響,并探討了在骨癌疼痛大鼠模型中阿片受體表達的參與。通過連續7d皮下注射嗎啡(10mg/kg)或嗎啡與地佐辛(10或1mg/kg)聯合給藥,測定大鼠熱痛閾,采用Real-time PCR和western blot檢測大鼠中腦導水管周圍灰質(PAG)和脊髓阿片受體的表達。結果發現低劑量地佐辛聯合嗎啡可預防或延遲骨癌疼痛大鼠模型中嗎啡耐受性的發展。PAG和脊髓中阿片受體表達的調節可能是其部分機制。Lei X等[18]研究發現HCN通道的高活性可能參與了骨癌痛的發生發展,脛骨癌大鼠vlPAG中cAMP水平顯著升高,vlPAG內注射ZD7288可降低cAMP的升高。由于cAMP是促進HCN通道激活的重要因子,提示cAMP升高可促進HCN通道開放,導致骨癌大鼠vlPAG神經元過度興奮,從而促進骨癌痛的發生。

病理性疼痛可導致多種傷害。如果疼痛在初始階段沒有得到有效控制,持續的疼痛刺激可引起中樞神經系統的病理性重塑。急性疼痛可發展為難以控制的慢性疼痛,從而影響正常生活和社會活動。PAG扮演著腦干交換機的角色,協調進化的原始和高級大腦中心。本文主要對中腦導水管周圍灰質與疼痛關聯性的論述,為人類在PAG有關疼痛治療的探索上提供新思路、新方法。盡管在這方面已經有了不少突破性進展和部分公認的機制通路,但對PAG中各種神經肽、神經遞質、細胞激素、內分泌激素等的結構變化及其互相聯系和影響的問題還沒有具體回答,仍有待進一步深入研究。