肝動脈灌注化療在肝癌轉化治療中的應用進展*

周 奔 吳涯昆

1 重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科,重慶市 400010; 2 遂寧市中心醫院肝膽外科

原發性肝癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一,是我國第4位常見惡性腫瘤,也是致死率第2高的惡性腫瘤[1],嚴重威脅我國人民的健康和生命。手術切除是肝癌患者最理想的治療方式,然而肝癌起病隱匿,早期診斷困難,我國大多數肝癌患者首次確診時即為中晚期,僅15%～ 30%的患者可行手術切除[2]。即使部分經過嚴格篩選的中晚期肝癌可進行手術切除,也存在術后復發率高和預后不佳等問題。因此,如何提高中晚期肝癌患者手術切除率、控制術后復發率和改善預后是臨床亟待解決的問題。

隨著各種新技術的應用、新藥物的出現,以局部治療和系統治療為主的轉化治療成為肝癌治療的新熱點。通過轉化治療,可將不可切除肝癌轉化為可切除肝癌后接受手術治療,為患者帶來明顯的生存獲益,其5年生存率甚至與早期肝癌患者術后5年生存率相當[3]。肝癌的轉化治療方式主要包括經動脈化療栓塞(Transarterialchemoembolization,TACE)、肝動脈灌注化療(Hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)、局部消融治療、分子靶向藥物治療、免疫治療、體外放療等。近年來,以奧沙利鉑為基礎的序貫FOLFOX方案HAIC在中晚期肝癌治療中療效優異,也使得HAIC成為研究和討論的熱點。本文結合國內外文獻報道,就HAIC在肝癌轉化治療中的應用現狀及相關問題進行綜述及討論。

1 HAIC的原理

肝臟具有雙重血供的特殊器官,正常肝組織肝動脈血供僅占約1/4、門靜脈血供約占3/4,而肝癌組織的血供幾乎全部(約90%)由肝動脈提供,門靜脈供血極少(約10%)[4]。所以,通過肝動脈灌注化療藥物,可以在腫瘤細胞內形成高于正常肝細胞的濃度,在殺滅腫瘤細胞的同時降低了對正常肝細胞的損傷。此外,藥物經過肝臟代謝后發生首關消除作用,也減輕了化療的全身毒副反應。HAIC有兩種主要的給藥途徑,單次給藥和動脈置管持續灌注給藥。根據不同的化療藥物采用不同的給藥途徑,以使其達到最佳的效果。對于濃度依賴性藥物如鹽酸表柔比星、米鉑可用于推注;而時間依賴性藥物如阿霉素和5-氟尿嘧啶等可用于持續HAIC。

2 HAIC在肝癌轉化治療中的應用

2.1 HAIC單獨治療 HAIC在我國開展至今已有30多年的歷史,其技術應用成熟,療效確切,如今在肝細胞癌轉化治療中的應用日益廣泛。隨著對肝細胞癌認識的不斷進步,HAIC的用藥方案也在不斷地改進。現我國常用的化療方案為FOLFOX方案,具體為奧沙利鉑85mg/m2動脈滴注2h,亞葉酸鈣400mg/m2動脈滴注1h,或奧沙利鉑130mg/m2動脈滴注3h亞葉酸鈣200mg/m2動脈滴注2h,再聯合5-氟尿嘧啶400mg/m2動脈團注,5-氟尿嘧啶2 400mg/m2動脈滴注46h,每3周重復1次。FOLFOX-HAIC可以顯著提高不可切除的大肝細胞癌患者的總生存期,Li等人[5]進行的一項隨機、多中心臨床試驗中,共有159名患有不可切除肝細胞癌的患者接受了FOLFOX方案的HAIC治療,其客觀緩解率為46%,中位總生存時間長達23.1個月,顯著高于接受TACE治療的患者(中位總生存時間16.1個月)。

HAIC尤其適用于合并門靜脈癌栓的肝癌,與許多一線靶向藥物相比,HAIC有著更好的療效。在另一項來自日本的涉及10家醫療機構的大樣本量回顧性研究[6]中,也比較了HAIC和索拉非尼治療有大血管侵犯的肝癌的療效,共有2 006名患者入選(541名HAIC患者,1 465名索拉非尼患者),在傾向得分匹配之后,與索拉非尼組相比,HAIC組中患者的OS明顯更長(HAIC組和索拉非尼分別為10.1個月和9.1個月;每組n=170;HR 0.668;95% CI 0.475～0.935;P=0.018)。

HAIC相比于傳統的TACE,最大的優勢在于無須使用任何栓塞劑,因此可以避免栓塞帶來的各種不良反應。同時,HAIC的有效性和手術切除率也明顯高于TACE,在一項關于HAIC和TACE治療中晚期肝癌治療的最新的meta分析[7]中,納入了1項隨機對照試驗和7項隊列研究(5項回顧性研究,2項前瞻性研究),共涉及1 060名患者,其中534名接受了TACE治療,526名接受HAIC治療。與TACE組相比,接受HAIC作為初始治療的患者總體生存率(OS)(HR=0.53,95%CI 0.40～0.69)和無進展生存率(PFS)(HR=0.054,95%CI 0.40～0.72)更好。HAIC組治療后的切除率也更高(RR=2.37,95%CI 1.54～3.66)。

高腫瘤反應性、高轉化切除率和相對較低的副反應,以及其廣泛的適應證,使得HAIC在肝細胞癌轉化治療應用中扮演著重要的角色。

2.2 HAIC聯合TACE 目前研究表明HAIC相比于TACE,有更高的腫瘤緩解率,但仍有專家主張在HAIC的基礎上聯合TACE,可以進一步延緩腫瘤進展,提高手術轉化率。在Huang等人[8]的回顧性研究中,共收集了不可切除肝癌患者133例,其中69例接受了TACE聯合HAIC治療,64例僅接受了TACE治療。結果顯示,TACE-HAIC組患者的ORR(71.0%VS 53.1%;P=0.033)、PFS(中位數,9.3個月VS 6.3個月;P=0.005)和OS(中位數,19.0個月VS 14.0個月;P=0.008)均高于TACE組患者。我國2021的肝動脈灌注化療專家共識[9]指出:針對肝內腫瘤數目多且位于不同肝葉的患者,可采用TACE 聯合HAIC的治療方案;此外,當腫瘤血供豐富,也可以行TACE 栓塞非主要供血動脈, HAIC灌注主要供血動脈;對于多次行HAIC仍有部分活性腫瘤殘留,可聯合TACE行栓塞治療。

目前的研究顯示,HAIC與TACE聯用比單用能顯著提升腫瘤反應率,但其有效性及安全性還有待更多的臨床研究去進一步證實,其適應證有待進一步明確。

2.3 HAIC聯合系統性藥物

2.3.1 HAIC聯合靶向治療:索拉非尼是肝細胞癌伴門靜脈侵犯的一線治療藥物,然而,單用索拉非尼治療的患者預后不佳。近年來,有專家提出索拉非尼聯合HAIC將更有益于晚期肝癌患者。在Lyu等人[10]的研究中,262名肝癌患者(其中65.6%的患者存在大血管侵犯,49.2%的患者肝臟和/或Vp-4門靜脈腫瘤血栓形成的腫瘤體積超過50%)被隨機分配,一組接受索拉非尼治療,另一組接受索拉非尼聯合HAIC治療(HAIC-FO)。結果顯示:HAIC-FO組的中位OS為13.9個月,索拉非尼僅8.2個月(HR 0.408;95%CI 0.301～0.552;P<0.001)。HAIC-FO組中有16名患者出現了腫瘤分期下降,其中15名患者接受了治療性手術或消融術,最終中位OS達到20.8個月(1年OS率為93.8%)。在Zheng等人[11]的研究中,64名晚期肝癌患者隨機接受了索拉非尼單藥治療和索拉非尼聯合HAIC治療,每組32名。索拉非尼聯合HAIC組的中位OS為16.3個月(95%CI 0.0～35.5),索拉非尼單獨組為6.5個月(95%CI 4.4～8.6)(HR=0.28;95%CI 0.15～0.53;P<0.001)。索拉非尼聯合HAIC組觀察到更高的客觀緩解率(41%VS 3%,P<0.001)和更長的中位PFS(9.0個月VS 2.5個月;HR=0.26;95%CI 0.15～0.47;P<0.001)。除索拉非尼外,HAIC與其他靶向藥物的聯用有待臨床研究進一步探索。

2.3.2 HAIC聯合免疫治療:免疫檢查點抑制劑已成為包括肝細胞癌在內的許多實體腫瘤的常規治療方法,近年來在中晚期肝癌治療中應用廣泛,是肝癌轉化治療的重要組成部分。但單一的免疫治療效果有限,部分患者還會出現快速耐藥的情況[12]。HAIC聯合免疫治療不僅有利于延緩免疫藥物耐藥的產生,還具有協同抗腫瘤效應。在Mei等人[13]的研究中比較了HAIC聯合抗PD-1免疫療法(HAICAP)和HAIC單獨治療晚期HCC患者的療效,結果顯示:HAICAP組的中位OS為18.0個月,HAIC組為14.6個月(P=0.018;HR=0.62;95%CI 0.34～0.91)。HAICAP組的中位PFS為10.0個月,HAIC組為5.6個月(P=0.006;HR=0.65;95%CI 0.43～0.87)。此外,總有效率(83%VS 66%;P=0.006)和肝內反應的疾病控制率(85%VS 74%;P=0.045)HAICAP組均高于HAIC組。

2.3.3 HAIC聯合靶向及免疫治療:研究發現HAIC聯合靶向和免疫的三聯方案能進一步延緩腫瘤進展,并且患者耐受性也更好。Mei等人[14]比較了HAIC聯合PD-1抑制劑加侖伐替尼(HPL)與PD-1抑制劑聯合侖伐替尼(PL)治療晚期HCC患者的療效,結果顯示:HPL組的總體有效率(40.0%VS 16.0%;P=0.038)和疾病控制率(77.6%VS 44.0%;P<0.001)高于PL組;HPL組的中位總生存期為15.9個月,PL組為8.6個月(P=0.001 5;HR=0.6;95%CI 0.43～0.83)。HPL組和PL組中位無進展生存期分別為8.8個月和5.4個月(P=0.032 0;HR=0.74;95%CI 0.55～0.98)。目前針對晚期肝癌轉化治療,HAIC、靶向、免疫的三聯方案顯示出廣闊的應用前景,但其真實性及安全性仍需大樣本量的試驗進一步證實。

2.4 HAIC聯合放療 傳統的肝臟定向放療需對整個肝臟進行照射,會引發放射性肝損傷等并發癥,且因受正常肝組織放射耐受性限制,治療效果較差[15]。三維適形放療是一種高精度的放射治療方式,其與HAIC聯用不僅能增強對腫瘤細胞的破壞作用,同時還能減輕對正常肝組織的損傷,避免不必要的不良反應。在Hamaoka等[16]的一項回顧性研究中,收集了52名伴門靜脈癌栓的不可切除肝癌患者,經三維適形放療聯合HAIC治療后,最終有2名患者獲得了完全反應,7名患者成功接受了手術切除。手術者1年、2年、3年生存率都顯著高于未手術者(100%VS 50%,100%VS 20%,71%VS 18%;P=0.009)。在一項納入了15項研究共涉及2 359名患者的meta分析[17]中,比較了立體定向體放療(SBRT)聯合TACE、三維放療聯合HAIC或TACE等8種方案治療無法手術的肝細胞癌伴門靜脈侵犯的療效和安全性,結果顯示放療加HAIC是治療晚期肝癌伴門靜脈腫瘤血栓形成的最有效方案。

2.5 HAIC聯合消融治療 局部消融治療通過物理或化學方式使組織發生凝固性壞死,以直接殺滅腫瘤組織。因其創傷小,可重復操作且對肝功能影響較小等優勢,在肝癌綜合治療中扮演著日益重要的角色。Li等人[18]的回顧性研究共納入了150名晚期肝癌患者,所有患者均接受HAIC聯合侖伐替尼(H-L組,n=97)或HAIC聯合侖伐替尼并序貫消融(H-L-A組,n=53)。與H-L組相比,H-L-A組患者的中位OS(>30個月VS 13.6個月;P=0.010)、PFS(12.8個月VS 5.6個月;P<0.001)和IPFS(14.6個月VS 6.8個月;P=0.002)均顯著延長。HAIC聯合消融治療具有療效確切、創傷小等優點,未來應開展更多的前瞻性臨床研究和試驗,以進一步證實,并為后續研究收集更可靠、更堅實的證據。

3 HAIC應用中存在的問題

3.1 不良反應 HAIC常見的不良反應主要與導管及化療藥物相關。導管相關的不良反應主要有:導管脫落與移位、導管堵塞以及插管引起的皮下血腫或淤血、血管閉塞、夾層、假性動脈瘤等;化療藥物相關的不良反應包括:胃腸道反應(惡心嘔吐、反酸、納差)、骨髓抑制(白細胞減少、貧血、血小板降低)、心臟毒性(心律失常、心功能不全)、肝功能損害、外周神經炎、口腔黏膜炎等。隨著介入操作技術的發展和器材的改進,導管相關不良反應發生率已顯著降低,操作者予以重視、遵循相關的操作原則,便可以最大限度地避免其發生。而目前對化療藥物引起的不良反應主要以對癥處理為主,此外,有研究表明中藥可通過誘導細胞凋亡、自噬以及提高機體免疫功能等起到一定的預防及治療的效果[19]。

3.2 轉化手術切除的時機 目前關于肝癌轉化治療后的手術切除時機存在很大的爭議。傳統的觀點認為不可切除肝癌患者接受轉化治療后,一旦達到外科可切除標準就應盡快行手術切除腫瘤。而最新的共識認為轉化切除的重要條件是獲得腫瘤緩解,或者至少保持病灶穩定一段時間;同時還要考慮手術的安全性[20]。HAIC常規是每3周重復1次,每2次HAIC后評估療效,療效評估一般按照RECIST/mRECIST進行。HAIC轉化后手術可行性的評估要基于肝癌多學科診療團隊的討論決定,以延長患者的生存期為最終目的。對于轉化切除的時機的選擇,要以患者最大生存獲益為主要選擇依據。

4 小結與展望

HAIC在我國已有30多年的歷史,具有療效確切、可重復治療、創傷小等優點。尤其在我國學者創新性地應用了以奧沙利鉑為基礎的FOLFOX方案,使得HAIC及以HAIC為核心的聯合治療在肝癌轉化治療中扮演著不可或缺的角色,給原本失去手術機會的肝癌患者帶來福音。HAIC治療前應充分評估,全程規范操作,術后定期復查,以最大限度地避免并發癥的發生。現有的研究表明,以HAIC為核心的綜合治療可以明顯延長中晚期肝癌患者的生存時間、提高腫瘤的轉化切除率,但關于具體轉化方案的選擇、HAIC與其他藥物聯用的順序、轉化切除的時機等問題,現在臨床尚未取得共識,需要大樣本量的隨機對照研究進一步證實。相信在未來,隨著介入技術的不斷發展,HAIC在肝癌轉化治療中將擁有更大的舞臺。