小劑量地西他濱聯合維奈克拉對老年復發急性髓系白血病患者的影響

董長偉 蘇 威 張 乾

河北燕達陸道培醫院,河北省三河市 065201

急性髓系白血病的癥狀可能因個體差異而有所不同,大部分患者會出現疲勞和虛弱感;頻繁的感染和發熱;貧血等癥狀,且致死率高,預后差,會存在較高的復發率[1],目前急性髓系白血病主要治療目標是控制病情進展和提高生存率。化療是治療急性髓系白血病的主要方式,但是化療會帶來相關并發癥,部分老年急性髓系白血病患者無法耐受高強度的化療方案,尤其是老年復發性急性髓系白血病患者,需要探尋更為安全有效的治療方案,維奈克拉聯合去甲基化藥物是不耐受強誘導化療及老年復發急性髓系白血病患者的一線用藥方案[2]。但有研究顯示,不同劑量的地西他濱對急性髓系白血病患者的治療效果并不一致[3]。因此,本研究將探討不同劑量的地西他濱分別聯合維奈克拉應用于老年復發急性髓系白血病患者,旨在從免疫功能指標和血液學指標等方面比較兩種治療方案的安全性和有效性,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院于2021年1月—2022年1月收治的100例老年復發急性髓系白血病患者,采用隨機數表法將患者分為對照組與研究組,每組50例,對照組患者中男23例,女27例;年齡63～72歲,平均年齡(66.79±2.41)歲;FAB分型:M2型5例,M4型13例,M5型22例,M6型10例。研究組患者中男24例,女26例;年齡63～71歲,平均年齡(66.82±2.53)歲;FAB分型:M2型4例,M4型14例,M5型21例,M6型11例。兩組一般資料比較,無統計學差異(P>0.05)。本研究通過醫院醫學倫理委員會的審批后展開。納入標準:(1)經醫院臨床相關檢查確診為急性髓系白血病且符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)中國診療指南(2017年版)》[4]診斷標準;(2)患者及家屬對本次研究知情并同意,并自愿簽署知情同意書;(3)患者年齡≥60歲,預計生存時間≥6個月。排除標準:(1)合并其他嚴重軀體疾病;(2)合并其他惡性腫瘤者;(3)入組前接受過其他相關治療。

1.2 方法 兩組患者均給予護肝、護心、止吐、預防肛周感染等,并定期檢測患者的肝腎功能,并根據患者的血紅蛋白和血小板情況,予以相應的治療,維奈克拉(生產廠家:AbbVie Ireland NL B.V.,國藥準字HJ20200055,規格:100mg)口服治療,1次/d,初始劑量為100mg,逐漸增加至第3天300mg,之后維持400mg/d,持續治療28d。研究組患者給予小劑量6mg/(m2·d)地西他濱(生產廠家:正大天晴藥業集團股份有限公司,國藥準字H20120067,規格:25mg)靜脈滴注治療,連續靜脈滴注時間>1h,連續治療10d。對照組患者給予大劑量地西他濱15mg/(m2·d)靜脈滴注治療,連續靜脈滴注時間>1h,連續治療5d。28d為1個療程,兩組均連續治療4個療程。

1.3 觀察指標 (1)比較兩組患者的治療效果,療效判定標準[5]:完全緩解:治療結束后,患者的臨床癥狀消失,骨髓原始細胞比≤5%。部分緩解:治療后,患者的臨床癥狀有所改善,骨髓原始細胞比5%～20%。未緩解:未達到上述標準者。總有效率=(總例數-未緩解例數)/總例數×100%。(2)血液學指標:治療前后將采集的空腹外周血,檢測血小板與白細胞計數及骨髓原始細胞比率。并記錄兩組患者中性粒細胞恢復時間、血小板恢復時間。(3)免疫功能指標:治療前后采用流式細胞儀檢測患者的CD4+、CD8+,并計算CD4+/CD8+比值。(4)不良反應:治療結束后比較兩組患者治療期間的血液學不良反應、胃腸道不良反應、感染等發生情況。(5)生存質量:治療前后采用中國癌癥患者生存質量量表(QLQ-CCC)進行評估,該量表包括生理健康、心理健康、社會功能、總體感覺,滿分0～100分,評分和患者的生存質量呈正相關。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 兩組臨床總有效率比較,差異無統計學意義(χ2=0.379,P=0.538>0.05),見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組血液學指標比較 治療前,兩組血液學指標比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,與對照組相比,研究組的白細胞計數水平和血小板計數更高,骨髓原始細胞比率更低,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組血液學指標比較

2.3 兩組中性粒細胞恢復時間、血小板恢復時間比較 與對照組患者相比,研究組患者的中性粒細胞恢復時間、血小板恢復時間更短,差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組中性粒細胞恢復時間、血小板恢復時間比較

2.4 兩組免疫功能比較 治療前,兩組免疫功能指標比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組患者的CD8+降低,且研究組低于對照組, CD4+、CD4+/CD8+均升高,且研究組高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組免疫功能比較

2.5 兩組生活質量比較 治療前,兩組的生活質量評分比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,和對照組患者相比,研究組患者的生活質量評分更高,差異有統計學意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組生活質量比較分)

2.6 兩組不良反應發生率比較 研究組治療期間的不良反應總發生率低于對照組,差異有統計學意義(χ2=4.857,P=0.028<0.05),見表6。

表6 兩組不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

急性髓系白血病(AML)是一種由骨髓中異常增生的白細胞導致的白血病,髓系白血病會導致骨髓中正常造血功能的減退,造成紅細胞數量減少,導致貧血和疲勞[6]。由于白細胞異常增生,造成正常白細胞數量減少,導致免疫功能下降,容易引發反復感染。且白血病細胞的增長會干擾正常血小板的生成,導致出血和淤血的風險增加。目前化療為最主要治療手段,但不同的化療方案療效也并不一致。化療在殺滅腫瘤細胞的同時也會殺滅正常細胞,導致患者出現各種并發癥、毒副作用,影響患者的生存質量[7]。因此,選擇更為安全有效的治療方案,降低患者的并發癥發生率,對于老年復發急性髓系白血病患者生活質量的改善具有重要意義。有研究顯示,維奈克拉聯合地西他濱是不耐受高強度化療方案老年急性髓系白血病患者的有效治療方案[8],但是對于地西他濱的最佳劑量,仍然需要進一步探索,因此,本文旨在比較不同劑量的地西他濱聯合維奈克拉對于老年復發急性髓系白血病患者的影響。

在急性髓系白血病患者中CD4+、CD4+/CD8+比值相比于健康人都呈現較大程度的下降,CD8+值呈現上升趨勢,患者體內T淋巴細胞亞群的改變和細胞功能的損傷,使患者呈現免疫功能降低狀態[9]。本文結果顯示:治療后,與對照組相比,研究組患者的血小板、白細胞計數、CD4+水平和CD4+/CD8+比值更高,而骨髓原始細胞比率和CD8+水平更低,提示小劑量地西他濱聯合維奈克拉對老年復發急性髓系白血病患者血液學指標和免疫功能影響更小。分析原因在于,地西他濱對DNA甲基轉移酶具有抑制作用,能影響細胞的分化和凋亡,對正常細胞也有毒性,且地西他濱的血藥濃度直接影響抗癌效果,地西他濱的濃度在1μmol/L時,對KASUMI等白血病及正常CD34細胞具有抑制作用,當濃度降低至0.5μmol/L時,可以選擇性地抑制異常克隆,而不影響正常CD34細胞,且較低濃度的地西他濱可誘導巨核細胞分化成熟,生成更多血小板[10]。而大劑量的地西他濱對于老年復發急性髓系白血病患者而言,對機體的骨髓抑制程度更大,不良反應風險增加,因此小劑量的地西他濱對患者的血液學毒性相對更小,從而對患者的免疫功能影響也更小。有研究顯示,地西他濱作為一種特異DNA甲基轉移酶抑制劑,能提升血液系統疾病患者的血小板計數,小劑量的地西他濱可以調節成人免疫性血小板減少癥患者的免疫功能[11]。

本文結果顯示,兩組患者的臨床總有效率比較無明顯差異,但研究組患者的中性粒細胞恢復時間、血小板恢復時間較對照組更短,不良反應總發生率較對照組更低。提示小劑量地西他濱聯合維奈克拉對老年復發急性髓系白血病患者的治療效果與大劑量一致,有助患者中性粒細胞和血小板水平盡快恢復,且有更高的安全性。分析原因在于,維奈克拉通過改變線粒體細胞外膜通透性,使半胱天冬酶活性增加,提高腫瘤細胞凋亡信號通路活性,降低腫瘤細胞對地西他濱的耐藥性,提高腫瘤細胞對去地西他濱的敏感性[12],從而使小劑量的地西他濱也能發揮與大劑量地西他濱相同的藥物作用。而地西他濱劑量的減少,其毒副作用也自然降低,對患者的血液指標影響更小,不良反應發生率更低,從而有助提升生活質量。本文結果顯示,治療后研究組生活質量評分較對照組更高,進一步說明小劑量地西他濱聯合維奈克拉對老年復發急性髓系白血病患者的積極影響。

綜上所述,小劑量的地西他濱聯合維奈克拉對老年復發急性髓系白血病患者的免疫功能和血液指標影響較小,能夠減少患者的不良反應,促進患者生活質量的提升。