A 型肉毒素聯合5-氟尿嘧啶治療成人瘢痕疙瘩的應用分析

周芮 居興剛 普瀟 姜福星

（1. 毛大夫醫療美容整形醫院美容外科，河南 洛陽 471000；2. 河南科技大學第二附屬醫院皮膚科，河南 洛陽 471000；3. 西工毛大夫醫療美容門診部，河南 洛陽 471000）

瘢痕疙瘩是一種臨床上常見的增生性皮膚損害，可繼發于外傷或自發形成，多表現為突出皮膚表面的質硬斑塊或結節[1]。瘢痕疙瘩具有不同程度的治療抵抗及易復發等類腫瘤性特征，因此，如何有效治療并控制其復發是臨床治療的重難點問題。手術及局部注射糖皮質激素是治療瘢痕疙瘩最常用的方式，手術治療需要考慮瘢痕疙瘩大小、數量以及解剖位置，而局部糖皮質激素注射則存在復發率及不良反應率較高的缺點[2]。

5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）單獨應用或聯合糖皮質激素應用在瘢痕疙瘩的治療上展示了良好的臨床療效，且單獨使用5-FU 不良反應相較糖皮質激素更少，但其對造血系統、生殖系統以及肝腎功能仍有潛在不良影響[3]。

近年來，多項研究報道A 型肉毒素（Botulinum Toxin -A，BTX-A）對瘢痕疙瘩具有較好的臨床療效，當其與聯合糖皮質激素應用時可有效降低局部注射后的痛癢感[4]。然而，關于BTX-A 與5-FU 聯合治療瘢痕疙瘩鮮有報道，因此本研究旨在探討BTX-A 與5-FU 聯合治療成人瘢痕疙瘩的療效及安全性，為臨床上推廣應用提供一定參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018 年3 月至2022 年9 月期間收治的瘢痕疙瘩患者72 例作為研究對象。納入標準：符合瘢痕疙瘩診斷標準；年齡≥18 歲；無造血功能障礙、肝腎功能不全等其他系統嚴重疾病；知悉本研究內容并簽署知情同意。排除標準：近1 m 內采用其他瘢痕疙瘩治療方案；近3 m 有放療史；既往有BTX-A 或5-FU 過敏史；妊娠或哺乳期婦女。本研究已通過我院倫理委員會批準。按照隨機數字法將患者分為研究組及對照組，每組各36 例。研究組：男性27 例，女性9 例，平均年齡27.32±5.64 歲，平均病程2.76±1.83 y，皮損位置：胸部18 例，四肢10 例，耳部8 例，平均長度2.27±0.85 cm，平均寬度1.53±0.54 cm，平均厚度0.87±0.32 cm；對照組：男性29 例，女性7例，平均年齡28.11±4.98 歲，平均病程2.61±1.79 y，皮損位置：胸部17 例，四肢9 例，耳部10 例，平均長度2.20±0.76 cm，平均寬度1.62±0.65 cm，平均厚度0.81±0.33 cm。兩組間一般資料無統計學差異（P＞0.05）。

1.2 方法

研究組注射BTX-A（衡力，蘭州生物制品研究所有限責任公司，國藥準字S10970037，100 U·瓶-1）聯合5%氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593，25 mg·mL-1）治療。用法用量：2%利多卡因（山西晉新雙鶴藥業有限責任公司，國藥準字H11022295，5 mL：0.1 g）4.9 mL+5-FU 0.1 mL制成5-FU 藥物混合液，0.9%生理鹽水將BTX-A 稀釋至40 U·mL-1，常規消毒皮膚后用1 mL 注射器將5-FU 藥物混合液在皮損組織內采取分點放射狀邊退針邊注射，至皮損腫脹發白停止。首次5-FU 注射后立即在皮損周圍皮膚進行BTX-A 單次多點注射，各注射點4 U，總劑量≤100 U。療程：每4 w 注射1 次，共4 次。對照組給予注射5%氟尿嘧啶注射液聯合復方倍他米松（得寶松，杭州默沙東，國藥準字J20080062）治療。用法用量：復方倍他米松1 mL +2%利多卡因3.9 mL+5-FU 0.1 mL 制成5-FU 藥物混合液，除不進行BTX-A 注射外，注射方式、療程同研究組。

1.3 觀察指標

1.3.1 瘢痕疙瘩體積

對治療前和治療后瘢痕疙瘩的長度、寬度及厚度進行體表超聲測量和對比。

1.3.2 療效

根據治療后皮損體積較治療前縮小程度進行療效評價（痊愈：體積縮小＞70%，顯效：體積縮小50%～70%，有效：體積縮小30%～49%，無效：體積縮小＜30%），總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.3.3 痛癢感

按照視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）[5]，由患者自行對治療前和治療后痛癢感進行評分，其中0 分代表無痛癢感，10 分代表劇烈且難以難受的痛癢感。

1.3.4 復發情況

復發評判標準：末次治療后6 m 內出現以下任一現象認定為復發：瘢痕疙瘩痛癢感加重、質地變硬、體積變大。

1.3.5 不良反應

記錄治療期間及末次治療后6 m 內出現的不良反應，包括血液學指標異常、色素沉著、色素減退、疼痛、紅腫、灼燒感等。計算總不良反應發生率。

1.4 統計學方法

應用SPSS22.0 對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（）表示，采用t 檢驗。計數資料以例數（n）和構成比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示有統計學差異。

2 結果

2.1 A 型肉毒素聯合5-氟尿嘧啶治療降低瘢痕疙瘩體積

治療前兩組瘢痕疙瘩長度、寬度及厚度間無統計學差異（P＞0.05）。治療后兩組瘢痕疙瘩體積較治療前均縮小，具有統計學差異（P＜0.05）；但治療后兩組瘢痕疙瘩長度、寬度及厚度間無統計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組瘢痕疙瘩體積對比（ ，n=72）

表1 兩組瘢痕疙瘩體積對比（ ，n=72）

注：與治療前相比，△P＜0.05。

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2.2 A 型肉毒素聯合5-氟尿嘧啶治療不影響療效

治療后兩組的總有效率無統計學差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組療效對比（例）

2.3 A 型肉毒素聯合5-氟尿嘧啶治療緩解痛癢感

治療前兩組VAS 評分無統計學差異（P＞0.05）。治療后兩組VAS 評分較治療前均降低，且研究組治療后VAS 評分顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組VAS 評分比較（，n=72）

表3 兩組VAS 評分比較（，n=72）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

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2.4 A 型肉毒素聯合5-氟尿嘧啶治療不影響復發率

末次治療后6 m 內，研究組復發率為2.78%；對照組復發率為8.33%。兩組復發率無統計學差異（P＞0.05）。

2.5 A 型肉毒素聯合5-氟尿嘧啶治療降低不良反應發生率

治療期間及末次治療6 m 內，無病例出現血液學指標異常。研究組不良反應發生率顯著低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生率對比（例）

3 討論

瘢痕疙瘩是一種較為常見的難治頑固性皮膚疾病，嚴重影響患者美觀及其生活質量[1]。目前對于體積相對較小的腫瘤型瘢痕疙瘩以及炎癥型瘢痕疙瘩，局部注射糖皮質激素等非手術治療是常用治療方案，但其單獨應用存在復發率較高以及不良反應較多的弊端。近年來，5-FU 作為一種抗腫瘤藥也逐漸應用于瘢痕疙瘩的治療中，其可能通過阻斷人成纖維細胞TGF-β 等從而抑制膠原蛋白合成實現[3]。研究指出相較于單獨使用糖皮質激素，5-FU 聯合糖皮質激素除有效提高瘢痕疙瘩的治療效果外，更可明顯降低其治療后復發率；但仍存在著不良反應較多，如治療期間對皮膚色素的影響以及相對明顯的疼痛感或燒灼感。

BTX-A 作為一種皮膚科和整形外科常用的藥物，正逐漸應用于瘢痕的治療，其通過抑制外周神經末梢和肌纖維之間乙酰膽堿的釋放改善瘢痕狀態。此外，BTX-A 還可介導平滑肌暫時性失去神經支配、減少神經肽P 物質的釋放等途經減少疼痛和瘙癢[4]。

本研究結果顯示，研究組采用BTX-A 聯合5-FU方案，總有效率為97.22%，與臨床上常用的5-FU 聯合復方倍他米松方案臨床療效相當，但其具有一定自身優勢，如治療后VAS 評分更低，不良反應發生率更低，特別是無明顯疼痛或灼燒感。本研究結果提示兩組在治療期間及治療后6 m 內，無血液學異常等明顯嚴重不良反應，提示BTX-A 聯合5-FU 方案具有較高的臨床安全性。

BTX-A 聯合5-FU 治療瘢痕疙瘩方案具有令人滿意的臨床療效，同時可有效提升患者痛癢癥狀的改善且不產生明顯的皮膚色素改變等不良反應。