α-硫辛酸輔助治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變患者神經(jīng)修復(fù)及抗氧化應(yīng)激能力的影響

王歡歡 單帥 馮培紅 劉凱

（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450000）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN）患者常表現(xiàn)出感覺異常或喪失、疼痛、刺激感以及神經(jīng)功能損傷等癥狀，嚴(yán)重可引起截肢、感染、糖尿病足等，危及健康和生命[1]。臨床DPN 治療主要以血脂、糖化血紅蛋白、血糖控制等對(duì)因治療，但對(duì)DPN 相關(guān)癥狀改善有限，甲鈷胺為具有營養(yǎng)神經(jīng)、改善神經(jīng)細(xì)胞損傷和代謝作用的重要輔酶，為臨床神經(jīng)痛、神經(jīng)炎常用藥物，但其效果有限且單一，依帕司他可通過抑制醛糖還原酶減少機(jī)體降解醛糖的進(jìn)程，還可減少氧化應(yīng)激，從而利于患者神經(jīng)功能的改善，但其在DPN 中的應(yīng)用效果并不理想，故尋求更為有效、合理的DPN 用藥方案具有重大意義[2]。有學(xué)者指出[3]，DPN 治療方案并未統(tǒng)一，已有的治療方案效果有限可能與DPN 進(jìn)展中炎性介質(zhì)、氧化應(yīng)激等進(jìn)程未有效改善有關(guān)，重視氧化應(yīng)激狀態(tài)改善對(duì)該病治療可能有重要意義。α-硫辛酸已知作為抗氧化劑在諸多疾病治療中取得良好效果，將其應(yīng)用于DPN可能對(duì)患者神經(jīng)功能保護(hù)及癥狀改善有積極意義，故本研究試采用α-硫辛酸輔助治療老年DPN，觀察并分析其對(duì)患者抗氧化應(yīng)激能力和神經(jīng)功能的修復(fù)效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年10 月至2022 年10 月我科收治的106 例DPN 老年患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對(duì)照組，各53 例。其中研究組女23 例，男30 例；空腹血糖7.2～10.5 mmoL·L-1，平均空腹血糖7.74±1.92 mmoL·L-1；糖尿病病程8～25 y，平均糖尿病病程13.66±4.84 y；年齡61～79 歲，平均年齡68.79±8.18 歲。對(duì)照組女26 例，男27 例；空腹血糖7.1～10.7 mmoL·L-1，平均空腹血糖7.83±2.07 mmoL·L-1；糖尿病病程9～25 y，平均糖尿病病程13.91±4.69 y；年齡62～80 歲，平均年齡69.05±8.43 y。兩組患者病程、空腹血糖等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)相關(guān)診斷確診為2 型糖尿病[5]，且滿足合并有異常溫度覺；合并異常震動(dòng)覺；正中神經(jīng)和雙側(cè)腓總神經(jīng)中出現(xiàn)≥2 項(xiàng)傳導(dǎo)速度減緩；踝反射消失，四項(xiàng)中的2 項(xiàng)及以上，從而確定為DPN；多倫多評(píng)分不低于5 分；年齡60 歲及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：非2 型糖尿病患者；精神病及認(rèn)知障礙者；合并有外周或中樞神經(jīng)其他病變者；相關(guān)藥物禁忌癥者。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均采取常規(guī)運(yùn)動(dòng)、飲食干預(yù)以及血糖的藥物控制。對(duì)照組患者口服依帕司他（規(guī)格：50 mg·片-1，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)：H20040012）50 mg·次-1，Tid；靜脈滴注稀釋于100 mL0.9%生理鹽水中的注射用甲鈷胺（規(guī)格：1 mL: 0.5 mg·支-1，衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)：H20030812）500 μg，每周3 次。

研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合硫辛酸輔助治療。前2 w 靜脈滴注α-硫辛酸（規(guī)格：300 mg: 12 mL·支-1，德國史達(dá)德大藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：X20000466）0.6 g，Qd，2 w 后改未口服硫辛酸膠囊（規(guī)格：0.1 g·粒-1，江蘇萬禾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)：H20100158）600 mg·次-1，Qd。

兩組均持續(xù)接受4 w 治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效[4]

患者膝跳反射改善明顯或恢復(fù)正常，相關(guān)臨床癥狀改善明顯，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（Sensory nerve conduction velocity，SCV）和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度（Motor nerve conduction velocity，MCV）增加5 m·s-1以上或達(dá)到正常水平，為顯效；膝跳反射和相關(guān)臨床癥狀均得到好轉(zhuǎn)，SCV 和MCV 增加2-5 m·s-1，為有效；未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，為無效。總有效=有效+顯效

1.3.2 神經(jīng)修復(fù)效果

治療前、4 w 末，應(yīng)用高頻超聲分別對(duì)各患者橈神經(jīng)、尺神經(jīng)與正中神經(jīng)橫徑和縱徑進(jìn)行測量。

1.3.3 神經(jīng)傳導(dǎo)速度

治療前、4 w 末，應(yīng)用肌電圖分別對(duì)患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)與脛后神經(jīng)SCV 和MCV 進(jìn)行檢測。

1.3.4 抗氧化應(yīng)激能力

治療前、4 w 末晨起分別取患者5 mL 靜脈血，3000 rpm 離心20 min 后分離上清，對(duì)其血清總抗氧化能力（Total Antioxidation Capability，TAOC）、丙二醛（Malonic dialdehyde，MDA）水平以硫代巴比妥酸法測定，超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）以黃嘌呤氧化酶法測定。

1.3.5 不良反應(yīng)

記錄4 w 治療期間患者的不良反應(yīng)情況，包括：皮膚紅疹、食欲減退、面部潮紅、惡心和頭暈，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)以SPSS23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料（神經(jīng)傳導(dǎo)速度、抗氧化應(yīng)激能力及神經(jīng)修復(fù)效果指標(biāo)等）以（）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（不良反應(yīng)和療效）以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組4w 末臨床療效比較

研究組顯效19 例，有效26 例，無效8 例，總有效84.91%（45/53），對(duì)照組顯效13 例，有效23 例，無效17 例，總有效67.92%（36/53），研究組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2 兩組患者神經(jīng)修復(fù)效果比較

4 w 末，研究組患者橈神經(jīng)、尺神經(jīng)與正中神經(jīng)橫徑和縱徑均明顯小于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前及4 w 末神經(jīng)修復(fù)對(duì)比（，n=53）

表1 兩組治療前及4 w 末神經(jīng)修復(fù)對(duì)比（，n=53）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05。

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2.3 兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

4 w 末，研究組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)與脛后神經(jīng)SCV 和MCV 均明顯快于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前及4w 末神經(jīng)傳導(dǎo)對(duì)比（，n=53）

表2 兩組治療前及4w 末神經(jīng)傳導(dǎo)對(duì)比（，n=53）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05。

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2.4 兩組患者抗氧化應(yīng)激能力比較

4w 末，研究組TAOC、SOD 血清水平明顯高于對(duì)照組，MDA 明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前及4 w 末抗氧化應(yīng)激能力對(duì)（，n=53）

表3 兩組治療前及4 w 末抗氧化應(yīng)激能力對(duì)（，n=53）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05。

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2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較

4w 間，研究組患者出現(xiàn)1 例皮膚紅疹、2 例食欲減退、1 例面部潮紅、2 例惡心和頭暈，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.32%（6/53）。對(duì)照組患者出現(xiàn)2 例皮膚紅疹、2 例食欲減退、2 例面部潮紅、2 例惡心和頭暈，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.09%（8/53）。兩組上述不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

DPN 的發(fā)生與糖尿病引起機(jī)體血糖過高，長期作用下微血管發(fā)生病變，使血液流速下降，粘稠度上升，誘導(dǎo)機(jī)體分泌大量氧化物，直接攻擊神經(jīng)引發(fā)周圍神經(jīng)的損傷有關(guān)，臨床并無統(tǒng)一方案，多以控糖結(jié)合對(duì)癥藥物治療為主，但效果有限[6]。甲鈷胺在蛋白質(zhì)合成、神經(jīng)內(nèi)核酸合成、卵磷脂合成以及甲基化轉(zhuǎn)移中均發(fā)揮重要作用，對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)提升和髓鞘損傷修復(fù)有積極作用，有學(xué)者將甲鈷胺用于治療DPN 后發(fā)現(xiàn)患者尺神經(jīng)傳導(dǎo)有一定改善，但其它神經(jīng)感覺和傳導(dǎo)并未改善[7]，本研究組總有效率明顯高于對(duì)照組，4 w末，患者橈神經(jīng)、尺神經(jīng)與正中神經(jīng)橫徑和縱徑均較對(duì)照組減小，正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)與脛后神經(jīng)SCV 和MCV 均快于對(duì)照組，TAOC、SOD 血清水平高于對(duì)照組，MDA 低于對(duì)照組，說明增加α-硫辛酸輔助治療老年DPN，患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度、神經(jīng)損傷以及抗氧化應(yīng)激能力的改善效果更明顯。可能是由于:依帕司他可抑制機(jī)體糖代謝過程中的醛糖還原酶，顯著減少周圍神經(jīng)細(xì)胞中果糖和山梨醇的蓄積，改善并糾正血糖持續(xù)高水平引起的多元醇代謝異常，還可對(duì)蛋白激酶通路和非酶糖化進(jìn)程產(chǎn)生抑制，減輕氧化應(yīng)激的同時(shí)促進(jìn)相關(guān)組織內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)和生成，對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)有改善效果,但效果欠佳[8]。而α-硫辛酸作為強(qiáng)抗氧化劑，可有效還原并清除機(jī)體內(nèi)過剩的氧自由基，阻斷其代謝、循環(huán)進(jìn)程，對(duì)氧化應(yīng)激產(chǎn)生阻斷效果，還可誘導(dǎo)、促進(jìn)患者吸收葡萄糖，產(chǎn)生血糖調(diào)節(jié)與平衡作用，從而利于神經(jīng)屏障的修復(fù)[9]。用其輔助依帕司他、甲鈷胺應(yīng)用于老年DPN 治療，依帕司他發(fā)揮調(diào)節(jié)神經(jīng)組織中肌醇和山梨醇含量，提升傳導(dǎo)速度，甲鈷胺提升神經(jīng)傳導(dǎo)和修復(fù)髓鞘損傷的同時(shí)，α-硫辛酸輔助血糖調(diào)節(jié)，并誘導(dǎo)神經(jīng)纖維和抗氧化物質(zhì)的再生，有利于受損神經(jīng)的逐步恢復(fù)，還可調(diào)節(jié)脂蛋白在神經(jīng)髓鞘中的合成，進(jìn)一步促進(jìn)修復(fù)受損神經(jīng)，此外，其還可對(duì)氧化應(yīng)激過程中的氧化物質(zhì)進(jìn)行直接還原，對(duì)患者氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生直接調(diào)節(jié)作用，兩者協(xié)同可有效提升患者抗氧化應(yīng)激能力，改善、提升神經(jīng)功能和傳導(dǎo)[10]。兩組不良反應(yīng)無顯著差異，說明α-硫辛酸與依帕司他、甲鈷胺聯(lián)合藥物不良反應(yīng)無明顯增加。本研究持續(xù)用藥時(shí)間僅為4 w，對(duì)DPN 老年患者的長期治療效果以及對(duì)其神經(jīng)傳導(dǎo)和功能是否有長期改善效果，患者遠(yuǎn)期預(yù)后改善效果未進(jìn)行觀察，后期將擴(kuò)大研究范圍和時(shí)間，以期為DPN 治療提供參考。

綜上所述，依帕司他可調(diào)節(jié)糖代謝、果糖和山梨醇周圍神經(jīng)細(xì)胞蓄積及蛋白激酶通路，減輕氧化應(yīng)激，修復(fù)和生成相關(guān)組織內(nèi)皮細(xì)胞，改善神經(jīng)傳導(dǎo)。甲鈷胺可提升神經(jīng)傳導(dǎo)和修復(fù)髓鞘損傷。α-硫辛酸可有效還原并清除氧自由基，對(duì)氧化應(yīng)激產(chǎn)生阻斷，還可產(chǎn)生血糖調(diào)節(jié)作用，利于神經(jīng)屏障的修復(fù)，增加α-硫辛酸輔助治療老年DPN 可有效改善患者抗氧化應(yīng)激能力、神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)修復(fù)能力，安全有效。